子宫内膜异位症病理学及进展盆腔子宫内
作者：郝敏，贾彦红
来源：《子宫内膜异位症诊疗新进展》
一、盆腔腹膜子宫内膜异位症（endometriosisofperitoneum）
1.巨检子宫内膜异位病灶分布于盆腔腹膜和各脏器的表面，以子宫骶韧带、子宫直肠陷凹和子宫后壁最为常见。这些部位处于盆腔较低或最低处，与经血中的内膜碎片接触机会最多，故为内异症最好发部位。
腹膜子宫内膜异位症亦分为二型：①色素沉着型：即典型的蓝紫色或褐色腹膜异位结节，术中较易辨认；②无色素沉着型：为异位内膜的早期病变，较色素沉着型更常见，也更具生长活性，表现形式多种多样。依其外观又可分为红色病变和白色病变。前者多认为是疾病的最开始阶段，病灶多由内膜腺体或细胞构成，富于血管，病变活跃；而后者多为出血被吸收后形成的瘢痕组织。手术中为辨认病灶可进行热色试验，即将可疑病变部位加热，其内的含铁血黄素则呈现出棕褐色。无色素沉着的内膜异位病灶发展成典型的病灶需6～24个月。
2.镜检子宫内膜异位症组织学特征：①出现异位内膜样腺体（即假复层柱状腺体上皮），当与子宫腔局部腺体比较时，可能显示类似改变。②梭形子宫内膜间质。③巨噬细胞内或间质内有含铁血黄素沉积。但典型的三联征通常并未出现或由于出血、泡膜细胞和充满含铁血黄素的巨噬细胞使得子宫内膜腺体和间质变得模糊不清，影响组织学确诊。
3.超微结构
年Schweppe首先比较正常子宫内膜与异常子宫内膜电镜下的周期性变化，将异位灶的超微结构分为3种：
①有囊形成囊壁类似卵巢生发上皮性囊肿，由未分化的立方或柱状上皮构成。特点：扁平腺上皮细胞，胞质分化极差，核大，无核膜内折，核通常位于细胞中间，胞质内有较少的带嵴线粒体且分布异常，内质网有少数管道及小泡。核区有大量溶酶体及嗜锇酸小泡黑体，在某些较大腺体区，即使在同一腺体，有的腺上皮胞质明显减少，有的胞质内腔隙增大，高尔基复合体显示空泡状变性。
②有典型的子宫内膜腺体间质细胞呈现近似正常子宫内膜的周期性变化。早期增生期：内膜上皮分化差，间质胞膜轻微皱折，线粒体小。中期增生期：柱状上皮的超微结构完全相似，线粒体较早期增生期发育好。晚期增生期：胞质丰富，粗面内质网发达。早期分泌期：间质细胞核明显弯曲，比增生期具有更多的交叉及“S”型皱折。该期异位内膜组织胞质分化良好，富有线粒体，粗面内质网附近有许多游离核糖体。分泌期异位内膜组织与宫腔内膜相比，缺乏典型的糖原融合、丰富发达的线粒体及典型的核仁管道系统。因其不完全反映体内激素的变化，按月经周期分期较困难。晚期分泌期：异位内膜组织呈现分泌耗竭的特点，线粒体肿胀，腺腔内充满分泌物。此现象也见于早分泌期，有时见于增生期。
③混杂型同一组织标本不同区域具有不同结构，类似第一种类型，有的分化好但无周期性变化，有的呈现增生期的结构特点，但与激素的周期性变化不相对应。
异位内膜腺细胞超微结构和在位内膜腺细胞基本相同，糖原少，未见巨线粒体及核仁管结构，腺细胞内各种细胞器的分化和发育程度相类似。但两者也有差异，微绒毛短而稀疏或仅有一些微绒毛残余；细胞核形态不规则，核染色质不同程度凝聚，核周腔小区扩大；粗面内质网扩张，内腔透亮；少数线粒体出现透亮区，嵴断裂；次级溶酶体较多及细胞间隙多囊状扩大等。内质网和线粒体的变化是病理性的，由感染、缺氧、中毒等引起。异位内膜细胞存在这些特征的原因可能与病灶纤维化致局部血供不足，造成缺氧，加之腺细胞内雌、孕激素受体较少，以及囊壁腺细胞所处不良环境有关。
4.免疫组化
（1）细胞角蛋白离体子宫内膜存在细胞角蛋白7、8、18、19。而异位内膜仅表达低分子量角蛋白18、19，而细胞角蛋白7、8不表达，以此鉴别正常子宫内膜与异位内膜。
（2）酸性磷酸酶（ACP）、非特异性酯酶（NSE）及碱性磷酸酶（AKP）异位内膜同宫腔内膜一致，均含有孕激素依赖性的酸性磷酸酶（ACP）、非特异性酯酶（NSE）及雌激素依赖性的碱性磷酸酶（AKP），但其活性反应与宫腔内膜不一致。
异位内膜除表面上皮外，腺上皮与间质细胞中ACP、NSE、AKP活性均低于宫腔内膜，呈现功能减低状态，这与光镜下所见异位内膜组织形态落后于宫腔内膜呈不成熟状态相一致。
（3）前列腺素H酶异位内膜中前列腺素H酶染色较正常内膜明显增强，但间质中染色较少，用以区别正常内膜与异位内膜。
（4）雌、孕激素受体（ER、PR）异位内膜的ER、PR浓度均低于在位内膜，且异位内膜的ER、PR不同于在位内膜，月经周期中缺乏周期性变化。在位内膜ER增生期分泌较分泌期高，异位内膜恰好相反。
异位内膜ER、PR含量较少主要体现在腺体，间质无明显变化。大部分异位病灶组织的ER与正常子宫内膜染色情况基本相似，但某些组织学上表现为“无活性”的异位病灶及处于分泌期表现的异位内膜与相应的宫腔内膜存在差异分泌期的宫腔内膜ER的染色较弱，但分泌期异位内膜却明显染色。
根据内膜组织中ER、PR是否具有周期性变化、含量及染色情况可以鉴别在位内膜与异位内膜。
（5）免疫细胞、细胞因子及受体异位内膜与正常内膜的免疫细胞组成一样，主要由CD45+的T细胞、巨噬细胞、CD56+的大颗粒淋巴细胞、CD16+的免疫细胞及少量B细胞组成。随着月经周期性变化，这些细胞自增生期开始逐渐上升，月经期达高峰，但在异位内膜组织中，这些细胞不发生周期性变化。
除此以外，异位内膜和在位内膜一样，都存在表皮生长因子（EGF）及其受体（EGFR）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管内皮生长因子（VEGF），但在浓度上有所不同。异位内膜的EGFR浓度比在位内膜低，对EGF的生长刺激作用反应比在位内膜弱。EGF往往在恶性肿瘤中过度表达，因而异位内膜中EGF的低表达与其良性性质相一致。
（6）CD10子宫内膜腺体周围间质CD10免疫染色阳性，有助于支持异位病灶中含子宫内膜间质成分。
（7）miRNAmiRNA在内异症病灶发展中参与缺氧性损伤、炎性反应、组织修复、细胞凋亡、新生血管等，可能作为内异症诊断的标志物和治疗的靶点。
（8）组织因子组织因子在异位病灶中异常表达，而正常内膜组织呈阴性表达特点，以组织因子为靶点的免疫治疗成为可能，为临床治疗内异症开辟新途径。
二、卵巢子宫内膜异位症（endometriosisofovary）
1.巨检卵巢子宫内膜异位病灶分两种类型：（1）微小病变型：为位于卵巢浅表层的红色、蓝色或棕色等斑点或小囊，病灶只有数毫米大小，常导致卵巢与周围组织粘连，手术中刺破后有粘稠咖啡色液体流出；（2）典型病变型：又称囊肿性。异位内膜在卵巢皮质内生长、周期性出血，以致形成单个或多个囊肿，称为卵巢子宫内膜异位囊肿。典型情况下，陈旧性血液聚集在囊内形成咖啡色粘稠液体，似巧克力样，故俗称卵巢“巧克力囊肿”（见图2-1）。但如出血新鲜，囊内液也可为暗红色，稀薄状。
卵巢子宫内膜异位症囊肿大小不一，一般直径多在5～6cm以下，但最大者直径可达25cm左右。卵巢巧克力囊肿是子宫内膜异位症中最常见的一类，卵巢巧克力囊肿随着病程的延长，囊肿内积血的不断增加，囊肿体积也随之增大。当囊腔内积血过多、压力过高时，可撑破囊壁薄弱部分，发生囊肿自发性破裂，囊内流出部分积血压力降低后，囊壁破口常可自行愈合（见图2-2）。若干时间后，囊内积血再次增多、压力再次增大时，又可发生自发性破裂。囊肿破裂后流至盆腔内的积血，刺激腹膜，引起剧烈腹痛，并可造成盆腔器官的粘连。卵巢巧克力囊肿可以在没有诱因的情况下自发破裂，粗暴或剧烈的性生活，尤其是经前期性生活，常是常见的导致囊肿破裂的重要诱因。较小的卵巢巧克力囊肿，通常不易发生破裂。卵巢巧克力囊肿的药物治疗效果差，难以消除巧克力囊肿，当囊肿增大到3厘米以上，自发破裂的风险开始出现，并逐渐增加，它长到一定大小，自发破裂常难以避免。卵巢巧克力囊肿表面呈灰蓝色。囊中张力大、囊壁厚薄不均，易反复性成小的破裂，破裂后囊内容物刺激局部腹膜及卵巢呈炎性反应，导致卵巢破裂处与周围组织粘连，这种粘连多发生在子宫后方、阔韧带后叶及盆侧壁，致使卵巢固定在盆腔内，活动受限。如较大的囊肿由于外力或自发形成较大的破口，多量囊内容物流入盆腹腔，则可出现腹膜刺激症状，引起急腹症。
图2-1卵巢巧克力囊肿
图2-2卵巢巧克力囊肿陈旧性积血流出后
2.镜检异位内膜组织在显微镜下可见到4种成分，即子宫内膜腺体、子宫内膜间质、纤维素和红细胞及含铁血黄素。传统上，病理学家要求腺体和间质都存在并伴有月经周期的证据才能诊断。现通常认为确诊需要有2种以上的成分。但典型的组织结构可因异位内膜反复出血被破坏而难以发现，故临床上常出现临床所见与病理报告不一致的现象。通常子宫内膜异位症的特征很容易识别。在低倍放大时（见图2-3），上皮薄、染色深，与其下面染色较浅的间质明显区分。上皮腔的表面可呈轻度锯齿状，且不规则。在高倍镜检查时（见图2-4），上皮胞质嗜酸，可经常见到纤毛。腺体活性通常较差，仅伴有稀少的核分裂。间质一般类似于子宫内膜中见到的正常间质，由小梭形细胞组成，胞质不明显。如同银染色所提示，一种比自身卵巢间质更细的纤细网织蛋白网支持这种细胞。如果子宫内膜异位症病灶是周期功能性，则可能见到各种不同程度的间质细胞蜕膜化。
图2-3低倍显微镜下子宫内膜异位病灶显示上皮薄、染色深，与其下面染色较浅的间质明显区分，上皮腔的表面可呈轻度锯齿状，且不规则。
图2-4高倍显微镜下子宫内膜异位病灶上皮胞质嗜酸，可见纤毛。
3.超微结构卵巢异位的内膜组织与在位的内膜一样，因受雌激素、孕激素的调节，发生各种不同的功能变化，根据Noyes等人的标准，将异位内膜分为增生期反应、分泌期反应和静止状态。
（1）增生期反应腺上皮呈柱状，单层或假复层排列，核圆形或卵圆形，位于细胞底部或近中央，核染色质稍致密，核周围胞质少，排雷紧密。间质细胞梭形或星状，核圆形或卵圆形，胞质少，有时几乎为裸核。间质致密或较致密，或呈现不同程度的水肿。
（2）分泌期反应腺上皮呈柱状或立方状，单层排列，核圆形，位于细胞中央，染色较浅，核周胞质丰富，间质细胞增大，核圆形胞质增多，透亮或嗜淡染，间质呈现不同程度的水肿。妊娠或服用大量的孕激素治疗后，异位内膜与在位内膜呈现一样的很好的分泌反应，间质呈蜕膜变，多边形间质细胞呈砌砖状排。
（3）静止状态腺上皮细胞细胞小，柱状、立方状或扁平状，核卵圆形或圆形，核染色质致密，胞质少。间质致密，部分有明显纤维化。
（4）免疫组化
①CA血清CA的产生和分泌来源于内膜和腹膜。不同类型的内异症均可刺激腹膜，引起血清CA不同水平的升高。据郎景和教授研究报道卵巢子宫内膜异位症，尤其是卵巢子宫内膜异位症合并深部浸润性内异症时，血清CA水平升高较其它类型内异症明显，有助于判断子宫内膜异位症的临床类型。进一步研究发现，血清CA能反应疾病的严重程度，子宫内膜异位症r-AFS分期与血清CA水平呈正相关。
②CD34、FⅧRag卵巢内异症病灶微血管内皮细胞特异性标志物。
三、直肠后陷凹及直肠阴道隔内膜异位症
1.巨检直肠后陷凹是盆腔内膜异位症的常见部位，该处位置低，经血逆流或卵巢内膜样囊肿穿破后的内膜组织首先沉着并累及此处，形成蓝色的坚实小结节。病变早期，病灶浅表，其他盆腔部位看不到内膜异位现象，此处却见到红蓝色的小点，此时，手术医师可凭此做出诊断，但在切除的子宫标本中却找不到证据。病变进展后，结节增大，常累及两侧骶骨韧带形成多个结节。病灶处反复出血行成纤维化，与周围粘连，使后陷凹变形、闭塞，并将子宫拉向后屈，固定在粘连中。
直肠后陷凹异位的内膜组织可进一步深入扩展至直肠阴道隔，浸润入直肠前壁，因此直肠被固定在子宫颈的后壁；严重者直肠壁被异位内膜组织广泛浸润，纤维增生形成狭窄环，使肠腔狭窄甚至阻塞；有时在盆腔内形成一个大而坚实的肿块。直肠的内膜异位，常发生在浆膜浅表，也可侵及肌层，甚至穿入肠腔，月经期引起便血，以周期性便血与肠道肿瘤形成的便血相区别。病灶可直接向下穿破阴道壁，在后穹窿部位形成内膜息肉样的组织，从后穹窿穿出的异位内膜组织可为少量，也可多如较大子宫内膜息肉，特别在月经后半期或用孕酮类药物以后。
2.镜检典型病变诊断无困难。当直肠及阴道壁被浸润后，常误认为恶性肿瘤，年轻妇女有临床病史及体征时，可考虑内膜异位，术前活组织检查是必要的，没有明确的恶性证据，不能轻率的诊断为腺癌。异位病灶穿破后穹窿进入阴道时，在组织学上呈团块状的异位内膜组织与正常宫腔内的子宫内膜完全相同，明确组织来源的部位对正确的病理诊断有重要意义。后穹窿的异位病灶较小时，需与阴道腺病相鉴别。
四、子宫表面内膜异位症
1.巨检子宫浆膜面有暗红色或紫红色粗糙区，或附着紫红色粘连索。病灶局限或弥漫，常与周围脏器形成粘连。子宫垂直切面见病变仅累及浆膜层及浅表肌层，可见细小腔隙及紫蓝色出血区，子宫肌层不肥厚。本病属于盆腔子宫内膜异位症的一种。
2.镜检镜下绝大部分可见内膜腺体及间质，腺体可有功能性改变。有时腺腔扩大，伴有新鲜或陈旧性血液。少数不典型者看不到间质，仅见单层或复层腺上皮，腺体由较多纤维结缔组织分隔。有的仅见粘连、纤维化和陈旧性出血证据。表面上皮若脱落则形成糜烂面，继发感染。急性期可见大量白细胞浸润，慢性期可见浆细胞、淋巴细胞浸润。需注意不要将成片的浆细胞误认为子宫内膜间质而混淆子宫内膜异位症与炎症性改变。子宫表面内膜异位症若病灶部位较深，有平滑肌参与，超过1～2个低倍视野，可诊断为子宫腺肌病。
五、输卵管子宫内膜异位症
输卵管子宫内膜异位症是盆腔子宫内膜异位症的一种类型，有宫腔操作史特别是有人工流产史者，可明显增加输卵管子宫内膜异位症的的发病率。国外学者报道，行腹腔镜下输卵管电凝绝育术后，输卵管子宫内膜异位症发生率高达63%，成为输卵管绝育术后发生慢性盆腔疼痛的主要原因。国内石一复教授报道，21例输卵管子宫内膜异位症患者中，57.14%有输卵管绝育术史。而单纯为输卵管子宫内膜异位症的13例患者中，却有11例有各种输卵管绝育术史，占84.62%。提示输卵管绝育术可能是诱发输卵管子宫内膜异位症发病的主要原因。
1.巨检输卵管子宫内膜异位症少见，常继发于卵巢内膜异位。异位灶可以在浆膜面，也可在输卵管壁内形成结节（如图2-5），子宫内膜异位可发生在输卵管的粘膜内。仅在输卵管浆膜面存在的内膜异位常常是广泛的盆腔子宫内膜异位症的一部分，输卵管表面严重粘连，常导致输卵管严重扭曲，此时官腔常是正常的，管壁肌层无明显增厚。输卵管肌壁内和粘膜的子宫内膜异位并发，都继发于输卵管的阻塞，此时，输卵管壁内形成结节状病灶，并伴有褐色液体流出，切面见纤维组织中有多个小腔，输卵管腔变形或阻塞。
2.镜检结节中有内膜腺体及间质和陈旧性的出血，并伴有管壁肌纤维和结缔组织纤维的增生。
图2-5输卵管管壁出现了子宫内膜腺体及间质
子宫内膜异位症位于管壁时，必须与结节性输卵管峡炎鉴别，这是一种被认为是与子宫肌层子宫腺肌症类似的疾病。后者通常位于管壁，浆膜无其他所见。大体上，结节性输卵管峡炎经常呈结节性。显微镜下，是由于对腺上皮反应性平滑肌增生性病变。明确的子宫内膜性间质不会出现于结节性峡部输卵管炎中。这两种病变可以同时发生。位于输卵管表面或输卵管系膜或阔韧带的子宫内膜异位症经常需要与小的、显微镜下才能见到的灶状浆液性上皮，甚或与自卵巢转移来的小灶状浆液性交界性肿瘤相鉴别。许多人把这种浆液形式叫做“输卵管子宫内膜异位症”，尽管其他人倾向于依据组织的表现的组织起源及功能形式进行分类。这些作者根据命名法将其分开。依据组织学表现及其病变是否呈现源于该部位或者自另一个部位转移，通常是卵巢，有人提出下列名称“浆液性化生”、“交界性恶性浆液性”。
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