文献速递泌尿生殖道胚胎性横纹肌肉瘤的
期刊：ModernPathology
IF：5.
发表时间：.4
摘要
子宫的胚胎性横纹肌肉瘤（ERMS）最近已被证明常常携带DICER1突变。仅有罕见的子宫外DICER1相关ERMS病例报道，多位于泌尿生殖道。我们的目标是研究泌尿生殖系统肿瘤队列中DICER1突变型（DICER1-mut）和DICER1野生型（DICER1-wt）ERMS的临床病理和分子特征。我们收集了17个ERMS队列，包括9个子宫（4个子宫和5个子宫颈）、，1个阴道和7个尿路肿瘤。DNA测序揭示了9/9子宫ERMS中DICER1的突变。我们队列的所有其他ERMS均为DICER1-wt。DICER1-mut和DICER1-wtERMS患者的诊断中位年龄分别为36岁和5岁。有限的随访数据（适用于15/17患者）表明DICER1-mutERMS的临床过程可能比DICER1-wtERMS更具侵略性。仅在DICER1-mutERMS中观察到的组织学特征是软骨结节（6/9DICER1-mutERMS），在一个病例中伴有骨化灶。在DICER1-mut和DICER1-wtERMS中均出现KRAS、NRAS和TP53突变。拷贝数分析表明，与DICER1突变状态无关，相似的结构变异是2号、3号和8号染色体高频获得。来自泌尿生殖道和泌尿生殖道外部位的不同RMS亚型的甲基化数据集（n?=）以及基于阵列的全基因组DNA甲基化数据的无监督分层聚类，揭示了DICER1-mutERMS的独特簇。这类肿瘤明显与DICER1-wtERMS、腺泡RMS和MYOD1突变的梭形细胞和硬化性RMS簇分离。我们的结果表明，在将来的RMS分类中，DICER1-mutERMS可能是一个独特的亚型。
介绍
横纹肌肉瘤（RMS）是儿童和青少年最常见的软组织肉瘤，几乎占所有小儿软组织肉瘤的50％。目前，WHO对软组织肿瘤的分类将胚胎性横纹肌肉瘤（ERMS），腺泡横纹肌肉瘤（ARMS），多形性横纹肌肉瘤以及梭形细胞和硬化性横纹肌肉瘤（SRMS）定义为RMS的单独亚型。除了这种分类，最近的临床病理学研究还确定了RMS的新型分子亚型，包括带有MYOD1突变或VGLL2/NCOA2基因融合的SRMS的两个变体，以及具有上皮样表型和TFCP2基因融合的RMS。
ERMS是最常见的亚型，在头颈部区域最为普遍，其次是泌尿生殖道。在泌尿生殖道中，ERMS最常见于婴儿的阴道和泌尿道。子宫颈和子宫体ERMS并不常见，通常与更高发病年龄相关。虽然ERMS主要是偶发性的，但也可能在各种家族性肿瘤易感综合征的背景下发生，例如Li-Fraumeni综合征（TP53）、1型神经纤维瘤病（NF1）、Noonan综合征（多种基因）和Costello综合征（HRAS）。子宫ERMS进展可能与胸膜肺母细胞瘤（PPB）家族肿瘤易感综合症有关，其特征是DICER1种系突变（DICER1综合征）。与DICER1综合征相关的肿瘤通常发生在年幼的儿童和青少年中，除ERMS外，可能还包括PPB、多结节性甲状腺肿、囊性肾瘤、卵巢Sertoli-Leydig细胞瘤以及其他罕见肿瘤。DICER1是核糖核酸酶III家族的一部分，通过miRNA加工在翻译后水平上调节基因表达中起着重要作用。因此，DICER1突变可能通过miRNA的失调而激活癌基因，从而促进肿瘤的发生。
大多数子宫ERMS会发生重复性种系和体细胞DICER1突变。同时，仅有少数的子宫外DICER1相关ERMS病例报道，多位于泌尿生殖道。此外，考虑到大多数分析病例位于泌尿生殖道外，更大的ERMS分子研究未能确定大量的DICER1变体。因此，问题出现了，DICER1-mutant（DICER1-mut）ERMS是否代表单独的不同于DICER1-wild（DICER1-wt）ERMS的临床病理亚组。
旨在为正在进行的有关ERMS中DICER1变体的讨论提供数据，我们通过靶向DNA测序、比较全基因组DNA甲基化和拷贝数变异（CNV）分析，报告了包括DICER1-mut和DICER1-wt在内的泌尿生殖道ERMS人群的临床病理特征。
研究结果
1.泌尿生殖道ERMS中的DICER1突变
DNA测序显示在9/9（％）子宫ERMS中共有14个DICER1突变（表1，图1a，c）。在9个子宫ERMS中鉴定了DICER1核糖核酸酶III（RNaseIIIb）热点突变。4例携带了DICER1无义突变或移码突变。在一个案例中，我们发现了另一种非热点的DICER1错义改变（p.TA），先前在肝细胞癌中已有报道。在4个子宫ERMS中，只有DICER1的单个RNaseIIIb结构域热点突变被确定。对突变的等位基因部分的分析表明，在后者的3个肿瘤（ERMS1、3和4）中发生了纯合突变。由于第4个肿瘤（ERMS9）中的肿瘤细胞含量低，DICER1突变的等位基因部分不能提供接合性信息（图1b）。遗憾的是，没有针对DICER1-mutERMS的种系数据。在我们队列的任何宫外泌尿生殖道ERMS中均未发现DICER1改变（图1a）。
表1泌尿生殖道9个DICER1-mut和8个DICER1-wtERMS的临床病理特征
图1泌尿生殖道17个ERMS的临床和分子特征
2.DICER1-mut和DICER1-wtERMS的临床病理特征
DICER1-mutERMS初诊患者中位年龄为36岁（平均：38.3岁，范围：28-67岁），而DICER1-wtERMS病例中位年龄为5岁（平均：7岁，范围：0.5-19岁）。虽然所有DICER1-mutERMS均在女性中出现，但DICER1-wt肿瘤的男女比例为1.6（63％为男性，37％为女性）。ERMS的经典组织形态学特征在DICER1-mut（图2）和DICER1-wt（图3）中均存在。
图2DICER1-mutERMS的组织学特征
图3DICER1-wtERMS的组织学特征
3.在DICER1-mut和DICER1-wtERMS中影响TP53和RAS途径的重复性改变
在DICER1-mut和DICER1-wtERMS（图1a）中都发现KRAS和NRAS（3/9DICER1-mut和1/8DICER1-wtERMS）及TP53（1/9DICER1-mut和2/8DICER1-wtERMS）突变。仅在DICER1-mut或DICER1-wtERMS其中之一发现KTM2D（1/9DICER1-mutERMS），BRAF（1/8DICER1-wtERMS）和NF1（1/8DICER1-wtERMS）改变。DICER1-mut和DICER1-wtERMS两者中都出现的CNV包括2号、3号和8号染色体的高频率获得（图1d，e）。虽然我们的队列中所有ERMS均未发现扩增，但是有一例DICER1-wt肿瘤存在包括NF1基因座在内的体细胞缺失。
4.DICER1-mutERMS中DNA甲基化的不同模式
我们队列的17个ERMS的无监督分层聚类（图4a）和t-SNE分析（图4b）以及泌尿生殖道和泌尿生殖道外部位RMS的大量甲基化数据集，证实了一个独特的DICER1-mutERMS簇。这些肿瘤与DICER1-wtERMS、腺泡RMS、MYOD1突变的梭形细胞和硬化性RMS和非肿瘤性横纹肌样本的簇明显分离。当改变分析的CpG位点数量时，甲基化簇保持稳定。
图4DICER1-mutERMS中DNA甲基化的不同模式
总结
我们描述了与DICER1突变状态有关的泌尿生殖系统ERMS的临床病理特征。尽管所有泌尿生殖道ERMS均表现出重叠的形态特征，但不同的临床病理特征和独特的DNA甲基化谱图提示DICER1-mutERMS可能在RMS未来分类中被认为是一个独特的亚型。
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