子宫内膜癌宫颈癌和输卵管癌与卵巢转移的
子宫内膜癌、宫颈癌和输卵管癌与卵巢转移的最新研究进展
作者：LauraCasey；NaveenaSingh
翻译：徐臻胡桂明
原文链接：Histopathology,76,37–51.DOI:10./his.
基因组学研究的引入使人们对卵巢和女性生殖道其他部位同时发生的肿瘤的克隆性的评估成为可能。这直接颠覆了人们既往对肿瘤原发灶的判断方法，并且认识到同时出现在不同部位的肿瘤可能是由其中一个部位转移而来，而不是两种肿瘤。这些发现类似于我们既往在卵巢粘液性肿瘤由胃肠道肿瘤转移而来的逐渐深入的认识。在这篇综述中，我们首先分析肿瘤转移到卵巢的途径，然后讨论卵巢癌并发子宫内膜癌、宫颈癌和输卵管癌的诊断和临床意义。我们建议原发性低级别子宫内膜样癌合并继发性单侧卵巢肿瘤且均具有惰性特征的病例，可归类为“模拟FIGOIIIA期双原发肿瘤”，并建议保守治疗为宜。我们应该认识到，HPV相关的宫颈管腺癌可能导致与原发肿瘤无关的同步或异时性卵巢转移，并且显示似乎与原发病灶无关，在没有发现其他疾病部位的情况下，这些转移可能被保守性处理。在高级别浆液性输卵管卵巢癌中，输卵管上皮内或对侧附件受累应在肿瘤分期中作为盆腔内转移对待。
背景
虽然大家很早就建立了卵巢是各种肿瘤发生转移的优先部位的共识，但是当妇科病理恰巧出现女性生殖系统两种肿瘤并发的情况（一个位于卵巢内,另一在其他部位）时，这一点常常被忽视，仍常被误认为是两种原发性肿瘤并发。这篇文章的目的是：建立我们对妇科肿瘤进展的重新认识[特别是，低级别子宫内膜癌、人乳头瘤病毒（HPV）相关（HPVA）宫颈腺癌（EAC）、输卵管高级别浆液性癌（HGSC）];介绍并不是所有的卵巢转移都是致命的，并探讨这些概念的转变对诊断和治疗的深远影响。
远处转移的决定因素
原发肿瘤已知会有大量细胞脱落进入体循环，但据估计，只有不到0.02%的播散性肿瘤细胞能成功播散转移。因此，虽然肿瘤细胞扩散可以发生在癌症进展的早期，但从原发肿瘤的形成到疾病出现转移性表现之间往往有很长一段潜伏期。肿瘤细胞成功地在第二站自我建立，构成了异质性全转移起始细胞（MICs）的一个独特的亚群。MICs通过转移级联，通过一个持续的基因突变过程获得对其持续生存有利的表型。转移扩散的逐级过程是细胞迁移、局部侵袭、进入循环，在第二站捕获、外渗和定植。MICs进行这些步骤的能力的核心是它们显著的细胞可塑性。MICs能够保留了原发肿瘤副本（肿瘤起始细胞），进行双向上皮和间充质状态之间的转换，抑制失巢凋亡和细胞凋亡，在休眠期间进行循环，避开宿主免疫系统，重新规划代谢活动以适应不同的营养和氧化应激，并建立或利用现有的基质生态位。全面探讨这些过程超出了本文的范围，但它是非常有助于进一步的理解肿瘤在发生发展过程中达到二次传播所需要的适应性或改变，特别是如何转移至卵巢。
上皮-间质转化
上皮-间质转化（EMT）描述了转化或分化的上皮细胞通过劫持在胚胎发育和创伤愈合中活跃的发育程序来获得干细胞样特性的能力。在EMT过程中，上皮细胞失去其极性和细胞与细胞的粘连，获得间质特性，如细胞活力和迁移潜能的增加。EMT的过程使细胞能够从原发肿瘤中分离和逃逸，而其反向的间质-上皮过渡过程则是肿瘤细胞在继发部位生长所必需的。
血管生成和内渗
只有当肿瘤直径不超过2mm时，才有可能仅通过扩散过程将营养物质运送到肿瘤并从肿瘤中清除废物。如果直径超出这个范围，肿瘤要继续生长就必须在宿主组织内发起血管生成并建立自己的血管网。血管生成是指从现有血管中产生新的血管，并受促血管生成因子和抗血管生成因子相互作用的调控。胚胎形成后，正常的血管系统变得相对静态，只有在伤口愈合和女性生殖循环过程中“血管生成开关”暂时会被激活。然而，肿瘤细胞不仅能够内源性合成和分泌促血管生成因子，而且能够刺激肿瘤微环境中的基质细胞也这样做。通过这种方式，肿瘤实现了血管生成开关的持续激活和新血管再生的持续过程——肿瘤产生的血管经常被扭曲和扩大，以错综复杂和过度的分支为标志，并受到不稳定的血流和渗漏的影响。而与传统观点相反的是，现已经证明血管生成在侵袭性癌的发展早期就被诱导，甚至在癌前/非侵袭性病变(增生异常和原位癌)中，也可能有血管生成开关的激活。肿瘤血管为恶性细胞进入宿主循环系统提供了一个入口，除了确保营养物质的充分输送和代谢废物的清除外，还促进了恶性细胞的广泛传播。肿瘤细胞进入血管既可以是一个主动的过程，也可以是一个被动的过程。在主动内渗的过程中，肿瘤细胞沿着营养或趋化因子梯度向血管迁移，侵蚀并通过基底膜，附着于壁蛋白，并通过内皮细胞连接。它是一个复杂的过程，包括肿瘤细胞、肿瘤微环境、蛋白酶和信号分子的相互作用。然而，被动内渗可能是由于高水平的肿瘤细胞脱落、未成熟和结构不良的肿瘤血管不能很好地用周细胞和基底膜加固，以及与细胞拥挤相关的物理力的结果。
对程序性细胞死亡的抵抗性(凋亡和失巢凋亡)
如果一个细胞在循环剪切力的作用下存活下来，避开宿主的免疫攻击，并在次级位点外渗，它就会发现自己受到一连串凋亡死亡信号的攻击，如果想要成功的定植，必须对这些信号加以抵抗。凋亡（或程序性细胞死亡）是癌症发展的天然屏障，是在肿瘤发生过程中遇到各种生理压力时触发的，其中包括与致癌基因信号增强相关的信号失衡，以及与过度增殖相关的DNA损伤。失巢凋亡现象描述了一种特定形式的程序性细胞死亡，当依赖锚定的细胞脱离周围的细胞外基质（ECM）时发生。抑癌作用是肿瘤细胞扩散的基础。肿瘤细胞进化出多种策略来限制或规避凋亡（高级别肿瘤和那些耐药的肿瘤显示出较低的凋亡水平），很可能MICs在肿瘤原发部位获得抗凋亡机制。
肿瘤在生殖道内扩散
传统的远处肿瘤转移途径是血行、淋巴和经体腔。然而，肿瘤在生殖道内的扩散也可能发生在局部，无论是通过相邻组织的破坏性侵袭，还是上皮内进展或脱落。这些局部扩展机制，特别是后两种机制的重要意义在于，它们可以使肿瘤细胞在不首先获得全部癌症特征的情况下实现向第二部位扩散。这样，一个预后良好的低级别肿瘤可能会产生一个预后良好的二级低级别肿瘤，这种现象在目前的分期系统中还没有被发现。
经输卵管转移
JohnSampson在年首次发表了关于月经血逆流的论文，提出盆腔子宫内膜异位症是由月经流出物（血液和有活性的子宫内膜细胞）沿输卵管向卵巢和腹膜表面逆流造成的。他认为，这些子宫内膜细胞随后会附着、植入和增殖，产生子宫内膜组织的异位沉积。就其对所有子宫内膜异位症病例的解释能力而言，Sampson的理论或许并不完美，但始终被证明是正确的是经血逆流和腹膜腔内存在有活性的子宫内膜细胞。由此推断，不难想象脱落的子宫内膜癌细胞可能被动地或在外界刺激下沿输卵管进入腹腔。多年来，大量的研究都证实了这种模型。腔内肿瘤细胞已在子宫内膜癌患者的输卵管细胞学样本和子宫浆液性癌患者的输卵管组织学切片中被识别，其中淋巴血管渗透和肌层侵犯均不存在；输卵管腔内肿瘤细胞已被证明与早期子宫内膜癌患者的不良预后特征和生存期降低有关，而输卵管结扎可降低侵袭性子宫内膜癌患者的疾病分期和死亡率。
肿瘤细胞表皮脱落
在本文中考虑的三种情况中，至少有两种情况下的肿瘤能够通过肿瘤细胞去角质的过程实现转移扩散。在子宫内膜样癌中，恶性细胞从原发肿瘤组织中分离出来，使之能够经输卵管播散，而在输卵管高级别浆液性癌（HGSC）中，脱落允许直接从输卵管末端播散到卵巢表面。这是一种罕见的行为，与大多数其他上皮性恶性肿瘤中淋巴血管浸润的典型模式明显不同，这表明转移性扩散在这些病变中更容易实现。与细胞转移需要通过转移级联不同，这种转移可以通过克服细胞粘附和抑制细胞凋亡来完成。肿瘤细胞去角质的关键是上皮-间质转化（EMT）过程中E-cadherin表达的丢失。E-cadherin分子促进了邻近上皮细胞的粘附，其丢失导致上皮细胞锚定的破坏，并与EMT和侵袭表型的获得相关。细胞间连接的松脱使转化后的细胞以单个或特别的球状体形式脱落，但细胞与邻近细胞或ECM的分离常引起细胞坏死。为了使分离的细胞存活下来，它们必须克服程序性细胞死亡的过程，尽管实现这一过程的机制是复杂的、极大数量的，而且尚未完全阐明。
上皮内播散
宫颈腺癌（EACs）向卵巢转移的途径特征不明显，但肯定涉及上皮内扩散（即宫颈腺上皮内瘤变的延伸），以中断或连续的方式沿宫颈管、通过子宫体、进入输卵管。病变到达输卵管末端后，是直接向卵巢表面扩散，还是肿瘤细胞脱落，目前尚不清楚。
为什么卵巢呢?-卵巢是转移的土壤
年，英国外科医生斯蒂芬·佩吉特(StephenPaget)在其著作中提出了这样一个问题：“在弥散性癌症病例中，是什么决定了哪些器官应该受损？”Paget对例死于乳腺癌的女性患者回顾性分析发现，特异性转移到肝、卵巢及特定骨的转移模式，Virchow认为的肿瘤生长模型并不能解释这些现象。Paget的结论是“远端器官不可能对栓塞完全被动或漠不关心”，并提供了另一种理论，即“种子和土壤”。他详细解释道：“当植物结籽时，它的种子被带到四面八方，但它们只有落在适宜的土壤上才能生存和生长。”20世纪20年代末，詹姆斯·尤因（JamesEwing）挑战了“种子和土壤”理论，将器官的特异性归因于机械力和初级、次级位点之间的循环模式。现实可能是这两种模式的结合。因此，如果我们要问为什么肿瘤会优先转移到卵巢（而且，实际上，为什么这种疾病的大部分可能位于卵巢内），我们不仅要考虑初级和次级位点之间的物理关系，还要考虑卵巢本身的“适宜土壤”。
在20世纪70年代，人们注意到，经历更多排卵周期的女性患上皮性卵巢癌的风险更高。从理论上说，“持续的排卵”会导致卵巢表面上皮的反复损伤（以及随后的修复），从而增加基因突变和恶性转化的风险。虽然这个模型的灵感来自于家禽（频繁产蛋的家禽）卵巢腺癌的发病率，但为随后的人类研究提供了支持。对于多次分娩的女性，更长的哺乳期和口服避孕药的使用都能够降低卵巢癌的发生风险。许多出版资料是关于卵巢致癌作用（特别是关于HGSC）的，然而它们通常把重点放在卵巢表面的上皮细胞上，认为这是疾病的起源。如今，人们普遍认为，绝大多数的HGSCs起源于输卵管末端的前体病变[输卵管浆液性上皮内癌（囊状上皮内癌）]，因此，我们的目标必须是将排卵抑制的明显保护作用与卵巢外起源相协调。在每一个排卵周期中，一个卵子从卵巢排出。这种卵泡破裂和修复的过程与炎性微环境的形成有关，微环境中充满了炎性细胞、趋化因子和生长因子。排卵创面部位的炎性环境不仅促进了癌前和恶性细胞向卵巢的迁移和粘附，而且提供了支持恶性转化和维持恶性细胞生存的致瘤因子。也有研究表明，输卵管菌膜直接贴附于卵巢表面可能使其受到相同的炎症介质和氧化应激源的影响，而这些炎症介质和氧化应激源最初被认为在排卵后对卵巢表面上皮产生基因毒性作用。比如，这些介质颗粒细胞分泌基质细胞衍生因子1，其受体（CXCR4），TNF-α，IL-8。也有人认为卵巢间质本身为卵巢外恶性细胞的黏附提供了支架。基质细胞在卵巢内提供物理结构、细胞组织和细胞间连接，基质细胞分泌的ECM能够调节细胞粘附、迁移、增殖和分化。
体内体外研究表明，由于胶原IV和细胞黏合素C的表达增加，与表面上皮细胞相比，恶性肿瘤细胞能够更成功地黏附卵巢基质，如当它们暴露在ECM中时，卵巢肿瘤起始细胞的粘附作用会在卵泡破裂后增强。因此，排卵抑制可能通过阻止卵泡液的释放和阻止卵巢炎症环境的形成来保护输卵管HGSC的发展。
卵巢转移的特殊形式
从以上的讨论中，我们可以推测，从女性生殖道的部位转移到卵巢可以通过多种途径发生（图1），卵巢可以有两种截然不同的生物学形式：一个典型的无痛性肿瘤扩散通过输卵管到达与之相近似的卵巢环境，通过表皮脱落或通过与卵巢表面上皮内和直接接触传播，另一个是通过传统的和其他更具侵袭性的疾病传播路线，卵巢可能只是多个转移部位之一。表1总结了这两个模型的特点。现在，我们来单独考虑这篇综述中选择的三个卵巢转移的例子。
表1女性生殖道肿瘤卵巢转移的两种模型
模型1侵袭性转移
模型2惰性转移
转移途径
直接浸润；淋巴脉管；种植性转移；输卵管转移
输卵管转移：包括脱落和上皮内扩散
癌细胞特性
复杂的基因组异常与转移形成的各个方面有关
相对简单的基因组异常，因为许多步骤被忽略
转移的时机
早期/晚期，但意味着肿瘤进展
通常早期在卵巢内独立生长；可能是晚期，表现为远处转移
生长速度
快速；通常超过原发部位的肿瘤大小
缓慢；通常超过原发部位的肿瘤大小
卵巢转移模式
多结节；表面受累；卵巢门的位置；淋巴脉管受侵
单部位；实质内出血
其他疾病部位
通常存在
通常缺失
行为
侵袭性强；通常表现为高风险疾病；需要辅助治疗
惰性的；罕见的；应考虑保守性治疗
典型病例
输卵管高级别浆液性癌；高级别子宫内膜样癌；非HPV相关的宫颈腺癌
低级别子宫内膜样癌；一些HPV相关的宫颈腺癌
子宫内膜样癌同时累及子宫内膜和卵巢（称为“同步独立”原发肿瘤）
子宫内膜样癌约占卵巢上皮性恶性肿瘤的大约10%。在目前的管理方案中，当这些是低级别（1级或2级）和器官受限时，仅通过手术即可充分治疗，而辅助治疗的益处尚不确定。类似地，子宫内膜癌的管理由临床病理风险评估算法控制，该算法用于确定是否需要辅助治疗。低级别子宫内膜样癌局限于子宫内膜或子宫肌层内1/2，没有淋巴脉管浸润，被认为是低风险的，不需要辅助治疗。然而，卵巢转移可使子宫内膜癌分期上升至FIGOIIIA期，并将其列为高危类型，需要进行外照射放疗和化疗。鉴于这些处理上的明显差异，低分级、低分期子宫内膜样内膜癌同时并发卵巢癌一直被认为是一个很难诊断的问题（图2）。据报道，这种情况在子宫内膜癌中约占5%。几十年前由Scully等人定义的标准已经经受住了时间的考验，严格遵守这些标准被诊断为独立原发肿瘤的病例已被证明具有良好的预后，证明其保守治疗是合理的。然而，许多病例表现出重叠的特征，这可能导致其分期和后续管理的不一致，有可能出现治疗不足或治疗过度。需要强调的是，这个问题只存在于低级别子宫内膜样癌。所有形态高危的子宫内膜癌（3级子宫内膜样或非子宫内膜样组织学类型），并在卵巢中出现形态相似的病变，均应被视为转移，并按照传统方案进行处理。许多研究通过分子水平研究了同时出现子宫内膜癌与卵巢癌之间的关系，使用各种技术来确定是否存在克隆关系。无论采用哪种方法，同步独立原发肿瘤的观点已得到广泛认同，但是在得出结论之前，需要认识几个重要的易混淆问题。其中最重要的是，在几乎所有研究中，都明确了这两个部位肿瘤的共同点和不同之处，并采用了各自制定的标准来支持其独立的起源。第二，无论克隆与否，卵巢子宫内膜样癌可能与子宫内膜样癌具有相同的基因组改变——所有此类肿瘤都存在常见的突变。第三，肿瘤的进展不可避免地产生异质性，因此，分析单个病变或原发和继发病变的不同区域可能导致发现不同的异常，尽管有共同的克隆起源。也有证据表明，在子宫内膜异位症中可以看到与子宫内膜异位症相关的癌（包括子宫内膜样癌）的驱动突变，并且在盆腔不同部位可以看到内异症的同源病灶。这些发现为这一谜题增加了一个新的维度，即肿瘤可能共享由常见的克隆性癌前病变独立引起的基因组改变，这种现象在另一种类似的情况下被描述为“前体逃逸”。考虑到这些混杂因素，以前的研究缺乏解决克隆性问题的决心，而且，由于这些病例很少，所有的研究都受到病例数少的阻碍。
利用高通量二代测序技术（highresolutionnext-generationsequencingtechnologies）进行的两项独立研究最近揭示了这些复杂的问题。第一项研究对5例患者进行全外显子（wholeexomemassivelyparallelsequencing）大规模平行测序，和对18例患者（4例个癌基因，14例个癌基因）分别进行的高深度定向大规模平行测序。结果显示22例与克隆相关。尽管存在局限于子宫内膜癌或卵巢癌的突变，但在特定的情况下，来自这两个部位的肿瘤在体细胞突变和拷贝数异常方面也有惊人的相似之处，而且形成它们基因组的突变过程具有一致性。一例同时发生子宫内膜癌和卵巢癌的Lynch综合征显示其克隆是独立的。在第二项研究中，对18例患者（包括11例病理评估为独立的原发肿瘤）进行了已知在子宫内膜癌和卵巢癌中常见改变的35个基因的靶向和外显子组测序。18例中的17例（包括11例中的10例被认为是独立的主要肿瘤病理评估）表现出单克隆的证据，在被认为构成同步独立原发肿瘤的组和被认为构成转移/不确定肿瘤的组中，相同共享突变的数量没有统计学差异。从这些结果可以清楚地看出，低级别子宫内膜样癌表现为看似独立的同时发生的早期子宫内膜癌和卵巢癌实际上是克隆相关的，并表现为从一个部位转移到另一个部位。虽然没有明确的转移方向,但最有可能从子宫内膜到卵巢，因为如前所述，卵巢是一个肿瘤发生多处转移的优先部位。此外，据报道，5%的子宫内膜癌中会同时发生卵巢肿瘤，而高达一半的卵巢子宫内膜样癌与同期发生的子宫内膜癌或不典型增生有关，这进一步支持了子宫内膜原发肿瘤继发累及卵巢的可能性。
这些发现具有重要的临床意义。从历史研究来看，很明显，低度子宫内膜样癌伴卵巢受累的病例可分为两个离散的亚组：(i)一部分是具有惰性行为的，可能是两种不同的低分期原发性癌；(ii)另一部分是与其他高危子宫内膜癌预后相似的。第一组的卵巢病变可能是肿瘤发生早期经输卵管转移的产物，而第二组的卵巢病变则反映了肿瘤通过传统途径扩展，需要获得更多的转移前的能力。最近的两项研究都在这两个位点发现了多个独立的基因组变化，这些变化将支持这一模型。然而，由于这两个亚群并不是通过克隆区分的，目前的分子技术还无法通过克隆来区分实体瘤的亚群。确定那些表现为惰性的肿瘤和那些更具侵袭性的肿瘤的分子特征应该是未来多中心协作、优化设计并给予充分支持的研究课题。
表2对子宫内膜样癌和卵巢子宫内膜样癌作为独立原发肿瘤的传统分类标准的评价
标准
评价
肿瘤的组织学差异
原发和转移性肿瘤进展和异质性可能导致肿瘤形态学上的差异
子宫内膜肿瘤无或仅有表面肌层侵犯
肌层侵犯深度是一个明确的危险因素
子宫内膜肿瘤无脉管侵犯
淋巴脉管受侵是一个明确的危险因素
非典型子宫内膜增生
表示子宫内膜癌前病变，但可能被肿瘤生长所掩盖
缺乏子宫内膜肿瘤扩散的其他证据
子宫外扩散是一个明确的危险因素
单侧卵巢肿瘤(80-90%)
双侧卵巢受累支持转移性扩散
位于实质的卵巢肿瘤
排卵损伤和卵巢组织取样后肿瘤的早期扩散和同时并存都影响对卵巢表面受累的鉴别
卵巢无血管侵犯，无表面种植，无明显卵巢门受累
所有这些特征都支持转移性播散
没有其他卵巢肿瘤扩散的证据
其他部位受累是一个确定的风险因素
卵巢子宫内膜异位的表现
子宫内膜异位部位多发，影响评估；它的存在并不排除转移性传播的可能性
肿瘤的不同倍性或DNA指数，如果是非整倍体*
分子研究受肿瘤异质性和取样的影响;无论采用何种技术，经证实与无性系相关的肿瘤均表现出共有的和不同的基因组异常
肿瘤中不同的分子遗传或核型异常
*在评估倍性结果时，必须考虑肿瘤异质性的可能性。
与此同时，我们需要将这一新的证据纳入诊断组织病理学实践，并相应地修改我们的分期系统。确定病例为独立原发肿瘤的原有标准如表2所示。这些因素包含的范围太广，一个合理的方法是削减这些因素，只考虑当前风险评估算法中包含的那些因素。单纯的形态学、特征和无预后价值的混杂因素应排除。建议分期系统修改包括这个方案，这些病例中有一个原发的子宫内膜肿瘤和继发的单侧卵巢肿瘤，均具有惰性的特征，应归类为FIGOIIIA期模拟独立的原发性肿瘤，并给予保守性治疗将是合适的建议。这些病例应符合下列所有标准:
?低级别（1级或2级）子宫内膜样癌，累及子宫内膜和一个卵巢；
?子宫受累于子宫内膜或小于1/2子宫肌层；
?未累及任何其他部位，即未向外肌层、宫颈间质、病变卵巢表面（或破裂）、对侧卵巢、淋巴结或任何其他宫外区/附件外部位扩散；
?任何部位均无明显的淋巴脉管侵犯。这些标准应该随着未来任何包含分子标记的风险类别的修订而演进。表3总结了这些建议。
表3FIGO期IIIA期子宫内膜癌独立原发性肿瘤与并发的卵巢低级别子宫内膜样癌和卵巢癌的鉴别标准*
所有这些条件都必须满足
所有这些条件都必须缺少
低级别（1级或2级）子宫内膜样癌，累及子宫内膜和一个卵巢
高级别（3级）子宫内膜样癌；任何高危子宫内膜癌组织型
局限于子宫内膜或深度小于1/2肌层受累
子宫外肌层侵犯；涉及下列任何一种：宫颈间质、输卵管、淋巴结或任何其他子宫外/附件外组织
单侧卵巢受累，无表面受累或破裂
双侧卵巢受累；病变累及卵巢表面或破裂
任何部位无淋巴脉管侵犯
明确的淋巴脉管侵犯（不包括人工假象）
*这些标准将随着分子标准纳入子宫内膜癌的临床风险评估而演进，通过分子标记区分鉴别克隆相关和独立并发的子宫内膜癌和卵巢子宫内膜样癌。
伴有卵巢转移的宫颈腺癌模拟原发肿瘤
第二例从女性生殖道转移到卵巢的惰性转移是HPV相关的宫颈腺癌(HPVAEAC)。最近对EACs分类提出的两项重大改变，已成为国际合作的重点，相比较EAC的临床意义分类，逐渐取代以前基于形态学的WHO分类。这主要是将EAC细分为与预后相关且可再生的HPV相关型(HPVA)和非HPV相关型(非HPVA)组织学类型。第二个建议，同样具有预后重要性，是用基于模式的分类取代传统的、定义不清的分级系统，该系统的可重复性低。这只适用于HPVAEAC，因为所有非HPVAEAC都属于预后最差的C类。将这两种方法纳入临床管理算法需要通过国际合作项目进行研究和前瞻性评估。宫颈腺癌比鳞状细胞癌更容易转移到卵巢，其比率从根治性子宫切除术的4%到尸检研究的29%不等，后者体现了晚期病例的卵巢转移率。作为比较，在相同的两个系列中，转移性宫颈鳞状细胞癌的报告分别为0.2%和17%。罕见的孤立的卵巢黏液性肿瘤与明显的低期别的EAC相关。EAC在文献中也有详细的记载，由于其临床、大体和镜下特征，在大多数情况下，这些传统上被认为是独立的、不相关的肿瘤。然而，现在已经证明这些肿瘤表现为原发和继发肿瘤的关系，因为它们具有相同的HPV感染并表现出弥漫性和强阳性的p16表达。当孤立的卵巢受累时（即当卵巢不是多个疾病部位之一时），临床结局是较好的。原发性子宫颈肿瘤和继发性卵巢肿瘤之间的时间关系值得
