复发性流产的病因筛查
复发性流产(recurrentspontaneousabortion，RSA)是指与同一配偶连续发生≥2次的自然流产，发生率为5%左右[1]，且随着流产次数的增加再发流产的风险也明显增加。RSA病因复杂，已知的病因主要包括遗传因素、内分泌因素、解剖因素、感染因素、血栓前状态、免疫功能异常及环境因素等，临床上仍有30%~40%的患者流产原因不明，称为不明原因复发性流产(unexplainedrecurrentspontaneousabortion，URSA)。目前研究表明，URSA可能与母-胎免疫耐受失衡有关，因此也称URSA为同种免疫型RSA[2]。RSA病因复杂多样且缺乏特异性临床表现，在病因诊断过程中需要针对性进行一系列的筛查，因此本文将主要对目前已知的病因进行介绍，从而提升对RSA发病原因的认知。
一、遗传因素
（1）夫妇染色体异常：
有2%～5％的RSA夫妇中至少一方存在染色体结构异常[]，包括染色体易位、嵌合体、缺失或倒位等，其中以染色体平衡易位和罗氏易位最为常见。临床上染色体平衡易位者的表型正常，但研究发现，其妊娠后流产的发生风险明显增加，且子代更易出现异常[4]。
（2）胚胎染色体异常：
胚胎染色体异常是RSA最常见的原因。根据国内外文献报道，在偶发性早期自然流产中约有半数以上的胚胎存在染色体异常，但随着流产次数的增加，胚胎染色体异常的可能性则随之降低。此外，有报道显示，流产发生越早，其胚胎染色体异常的发生率越高[5]。
二、内分泌因素
多囊卵巢综合征（PCOS）可增加自然流产的发生率，虽然PCOS导致RSA的机制尚不完全明确，但有研究认为，此类患者出现RSA可能与胰岛素抵抗、高胰岛素血症及高雄激素血症有关[6]。此外，孕妇的内分泌疾病如未控制的糖尿病、甲状腺疾病等均与RSA的发生有关。
三、解剖因素
子宫解剖结构异常包括各种子宫先天性畸形、子宫颈机能不全、宫腔粘连、子宫肌瘤、子宫腺肌病等。有研究数据显示，RSA患者中子宫异常发生率可达1.8%～37.6%，此外，解剖因素所致的RSA多为晚期流产或早产[7]。
四、感染因素
任何能够造成菌血症或病毒血症的严重感染均可以导致偶发性流产，然而生殖道各种病原体感染以及TORCH感染与RSA的发生虽有一定相关性，但不一定存在因果关系。细菌性阴道病是晚期流产及早产的高危因素，但与早期流产的关系仍不明确。
五、血栓前状态
临床上的血栓前状态包括先天性和获得性两种类型。
（1）先天性血栓前状态是由于与凝血和纤溶有关的基因突变所造成，如：Ⅴ因子和Ⅱ因子（凝血素）基因突变、蛋白S缺乏等。
（2）获得性血栓前状态主要包括抗磷脂综合征（antiphospholipidsyndrome，APS）、获得性高半胱氨酸血症以及其他各种引起血液高凝状态的疾病。目前，血栓前状态引起自然流产的具体机制尚未完全明确，普遍认为，妊娠期高凝状态使子宫胎盘部位血流状态改变，易形成局部微血栓甚至引起胎盘梗死，使胎盘组织的血液供应下降，胚胎或胎儿缺血缺氧，最终导致胚胎或胎儿的发育不良而流产。
六、免疫功能异常
不同因素导致流产的免疫病理变化也不尽相同，可将免疫性流产分为自身免疫型RSA及同种免疫型RSA两种。
1．自身免疫型RSA包括：
（1）组织非特异性自身抗体产生：如抗磷脂抗体、抗核抗体、抗DNA抗体等。（2）组织特异性自身抗体产生：如抗精子抗体、抗甲状腺抗体等。
2．同种免疫型RSA包括：
（1）固有免疫紊乱：包括自然杀伤（NK）细胞数量及活性升高、巨噬细胞功能异常、树突状细胞功能异常、补体系统异常等。（2）获得性免疫紊乱：包括封闭抗体缺乏、T、B淋巴细胞异常、辅助性T淋巴细胞（Th)1/Th2细胞因子异常等。
七、其他不良因素
RSA还与许多其他不良因素相关，包括不良环境因素，例如有害化学物质的过多接触、放射线的过量暴露等；不良心理因素，例如妇女精神紧张、情绪消极抑郁以及恐惧、悲伤等，各种不良的心理刺激都可以影响神经内分泌系统，使得机体内环境改变，从而影响胚胎的正常发育；过重的体力劳动、吸烟、酗酒、饮用过量咖啡、滥用药物及吸毒等不良嗜好[8]。
综上所述，RSA的病因十分复杂，主要包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、孕妇的全身性疾病及环境因素等。妊娠不同时期的RSA，其病因有所不同，妊娠12周以前的早期流产多由遗传因素、内分泌异常、生殖免疫功能紊乱及血栓前状态等所致；妊娠12周至28周之间的晚期流产且出现胚胎停止发育者，多见于血栓前状态、感染、妊娠附属物异常（包括羊水、胎盘异常等）、严重的先天性异常（如巴氏水肿胎、致死性畸形等）；晚期流产但胚胎组织新鲜，甚至娩出胎儿仍有生机者，多数是由于子宫解剖结构异常所致，根据具体情况又可分为两种：一是宫口开大之前或胎膜破裂之前没有明显宫缩，其病因主要为子宫颈机能不全；二是先有宫缩，其后出现宫口开大或胎膜破裂，其病因多为生殖道感染、胎盘后血肿或胎盘剥离等。
因此，了解RSA的发病原因，结合临床工作中的经验及实际情况，对防治复发性自然流产、改善母婴妊娠结局意义重大。
[1]陈子江,林其德,王谢桐,等.孕激素维持早期妊娠及防治流的中国专家共识[J].中华妇产科杂志,,51(7):-.
[2]中华医学会妇产科学分会产科学组.复发性流产诊治的专家共识[J].中华妇产科杂志,,51(1):3-9.
[3]RoyalCollegeofObstetriciansandGynaecologistsTheinvestigationandtreatmentofcoupleswithrecurrentfirsttrimesterandsecondtrimestermiscarriage(GreentopGuidelineNo17)April[EB/OL]-06-08.
[4]StephensonMDAwartaniKARobinsonWPCytogeneticanalysisofmiscarriagesfromcoupleswithrecurrentmiscarriage:acasecontrolstudy[HumReprod，17（2）：-.
[5]OgasawaraM，AokiK，OkadaS，etal．Embryonickaryotypeofabortusesinrelationtothenumberofpreviousmiscarriages[J]．FertilSteril，，73(2):-.
[6]CocksedgeKA，SaravelosSH，WangQ，etal．Doesfreeandrogenindexpredictsubsequentpregnancyout
