宫颈微偏腺癌诊治进展
最近看了一篇刘鹏飞综述，向阳审校的一篇介绍宫颈微偏腺癌诊治进展的一篇文章，很受裨益，与大家分享一下。
宫颈微偏腺癌（minimaldeviationadenocarcinomaofthecervix,MDA），既往又被称作恶性腺瘤，年德国妇科医生Gusserow第一次对其进行过相关描述，年由Silverbirg和Hurt重新命名为“微偏腺癌”，意为其细胞和结构具有微小的异型性。年WHO分类将其定义为“宫颈黏液腺癌的微小偏移类型”。年的新分类在黏液腺癌中增加胃型黏液腺癌，显示胃型腺体化，高分化者与微偏腺癌是同义词。作为黏液腺癌的一类罕见亚型，其发病率约占宫颈腺癌的1%～3%，所有宫颈癌的0.15%～0.45%。宫颈微偏腺癌分化程高，组织学特征与其他良性病变甚至正常腺体难以区分，临床症状亦不典型，早期诊断困难，具有较高的侵袭性，进展快，往往预后较差。结合近些年国内外相关文献，本文旨在讨论宫颈微偏腺癌的发病机制、诊断及鉴别诊断、治疗及预后等相关研究的进展情况。
1、发病机制
关于宫颈微偏腺癌的发病原因，目前尚不清楚。人乳头瘤病毒(humanpapillomavirus,HPV)被公认与宫颈癌变相关，在鳞状上皮细胞及其癌前病变中经常可检出其存在。大部分宫颈黏液腺癌的发生也与HPV感染相关，因为高危型HPV可在80%黏液腺癌患者检出。然而在病理确诊为宫颈微偏腺癌的病例中没有发现HPV感染存在的情况，因而不同于其他类型宫颈癌，宫颈微偏腺癌的发生可能不是由HPV感染所致。Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jegherssyndrome，PJS)亦称黑斑息肉病，是一种较少见的常染色体显性遗传疾病，以皮肤黏膜色素沉着、消化道多发错构瘤性息肉和癌症易患性为主要特征。MDA患者约有11%患有该病。Miyuki等随访1例PJS患者多年，最终确诊其患有MDA，认为对于PJS应加强监测，因为该患者群发展为MDA的危险性较高。有学者认为STK11基因是与PJS发生有关的一种肿瘤抑制基因，Kuragaki等发现STK11基因在MDA与其他常见类型的宫颈腺癌中表达有差别，从而认为STK11基因的突变对MDA的发病有重要作用。Takatsu等通过基因位点克隆性分析认为小叶状宫颈内膜腺体增生（lobularendocervicalglandularhyperplasia,LEGH）虽为良性病变，但有肿瘤的特性并可进展为MDA，并发现STK11基因的变异与该过程相关。Ichimura等认为MDA是恶性变的宫颈内膜腺体并可分泌胃黏蛋白，呈胃肠表型。他们还认为p53基因的表达水平对MDA的局部进展具有指示作用。有人通过研究发现认为miR-34b-5p下调导致其靶基因Notch1的过表达(miR-34b-5p/Notch1信号通路异常）是导致MDA肿瘤形成过程中的重要环节之一。MDA的发生是多种因素共同作用的结果。2临床表现MDA的临床表现缺乏特异性。Li等通过对例MDA的Meta分析总结发现：患者发病年龄不等，平均45岁，主要临床症状为阴道水样或黏液样排液（60%），其次为不规则出血或接触性出血（50%），另有部分患者有盆腔痛或尿路梗阻情况（4.5%）。妇科检查可见宫颈呈不同程度糜烂、乳头或息肉样增生，部分病例宫颈外观正常，但大多数均有宫颈管增粗及肥大表现。此外，MDA与PJS、卵巢肿瘤同时存在的发生率分别为5.24%、6.7%。虽然并没有确切的研究证实MDA与PJS、卵巢肿瘤发生具有相关性，但有学者认为PJS和卵巢肿瘤的存在对MDA的进展有一定影响。同时，因早期MAD临床表现缺乏特异性，多视其为“宫颈炎”进行处理，治疗效果却通常较差。
3辅助检查
3.1细胞学检查作为宫颈病变的主要检查方法之一，细胞学检查[液基薄层细胞学检查(TCT)、巴氏涂片]是否适用于MDA的早期诊断尚存在争议。有的学者认为细胞学检查对于MDA的检出非常重要，Hata等指出在MDA患者宫颈涂片中的宫颈腺细胞和由幽门腺化生而来的细胞都可对黏蛋白染色起反应而染成金黄色，并推测这些染成金黄色的宫颈腺细胞已拥有了胃肠表型。作者并未得出将此染色反应作为恶性病变证据的结论，但可作为MDA正处于进展中的示，并最好及时进行病理组织学检查。Ishii等证实MDA是超显微结构呈胃肠表型的肿瘤，且在宫颈涂片中宫颈细胞呈橘黄色染色反应有助于对MDA的诊断，他们还认为通过HIK（一种胃黏蛋白的抗体）进行免疫染色会更有效。而Odashiro等则认为细胞学检查不能反映MDA的特征，因通过该手段难以与宫颈原位腺癌或侵犯宫颈的子宫内膜腺癌相区别。Li等的研究中报道通过细胞学检查对MDA的检出率为32.7%。由此可见，单次细胞学检查对MDA的检出率并不理想，多次重复检查辅以免疫组化染色有助于诊断的进一步明确。
3.2组织病理检查
由于MDA病变通常侵及宫颈管较深的位置，为柱状上皮及间质腺体所包绕，通过单纯刮片或者表浅位置的取材活检经常漏刮，而将其误诊为正常宫颈腺体或良性病变，因此难以为MDA的检出提供有效的证据。Li等报道单次宫颈活检的阳性率为28.17%，但通过增加活检次数，这一比率可增加至50.7%。因此一些学者认为有必要作深度8mm的活检或者宫颈锥切以明确诊断。单纯通过组织形态学的表现诊断MDA较为困难，而浸润深度可作为重要的诊断标，若腺体浸润宫颈上皮下8mm即可考虑MDA，因正常宫颈腺体不能达此深度。此外，MDA的镜下表现还包括：组织构造和细胞形态稍欠规则，镜下可见大部分腺体被覆分化良好的高柱状上皮，可呈规则型或分支状，鸡爪状，尖角状，出芽状等不规则型表现。细胞有轻度异型性，腺体间少有背靠背现象，周围多见正常宫颈组织，或见炎性反应及促纤维结缔组织增生等癌性间质反应。腺体膨胀性生长，排列杂乱无章，并可不同程度侵犯宫颈管壁，血管及淋巴管，形成脉管瘤栓。此外，免疫组化染色和肿瘤标志物可作为辅助手段提供诊断据。通过对组织标本进行免疫组化染色发现p53和Ki67在MDA中的阳性率要比其他黏液腺癌高，MDA中的细胞质CA染色呈阴性反应，但部分腺细胞可呈性，有学者认为若免疫染色p53或Ki67阳性率大于50%而CA呈阴性可支持MDA的鉴别诊断。p53表达情况与MDA肿瘤组织分化程度相关，可作为判定肿瘤是否伴有局部浸润的关键指标。宫颈MDA病变组织中癌胚抗原(CEA)一般呈性，但阴性并不能证明不存在MDA。AB/PAS染色中性糖蛋白呈红色，酸性糖蛋白呈蓝色，MDA腺癌细胞中以中性黏液为主，酸性黏液以唾液酸黏液为主，硫酸黏液极少或缺乏，而正常腺细胞酸性黏液多于中性黏液，因此通过AB/PAS染色有助于区别MDA与正常宫颈内膜腺体。此外，HIK是胃黏蛋白的一种单克隆抗体，研究显示90%以上宫颈MDA表达HIK，普通型宫颈腺癌仅少部分呈微弱表达，正常宫颈腺体则不表达HIKl。Qin等发现转录调节因子FOXP1在MDA中的表达显著，可作为诊断MDA的一种有效标志物。Lee等报道相较于正常宫颈组织，miR-34b-5p在MDA组织中表达显著下调，并有很高的敏感度及特异度，可作为有效的辅助诊断标志物。
3.3影像学检查
由于MDA多呈良性影像学表现，根据MRI和超声表现很难对其进行明确诊断，但上述方法对增加MDA的检出率具有很重要的价值，尤其是MRI的T2加权像可提供MDA病变的细节情况，包括宫颈局部呈多囊样，宫腔积液，腺体排列紊乱及侵犯深部宫颈管壁等表现，通过将相关表现与组织病理学发现相联系可进一步增加诊断依据。Takatsu等发现MDA在MRI多表现为小囊肿集中形成的巢式结构图案，与LEGH的“波斯菊图案”不同，对两者之间的区分有重要价值。此外，超声检查对于MDA的检出也非常重要，Park等报道MDA患者宫颈超声显示病变呈多房样且其中含实性成分，通过多普勒频谱则可探及病变处因血管形成而出现的血流信号。
4、诊断与鉴别诊断
MDA临床表现和病理学检查均缺乏特异性，因此在临床上对于有阴道多量排液，不规则出血等相关表现，而HPV、细胞学检查无阳性发现的患者，应警惕MDA存在的可能性，进行深部活检取材病理检查或行锥切术，必要时辅以免疫组化或肿瘤标志物检查，并结合MRI及超声等影像学检查以进一步明确或排除MDA可能。此外，MDA尚需与以下疾病相鉴别：
(1)LEGH:LEGH为宫颈腺体的非侵袭性增殖，与MDA在临床、影像学检查及细胞组织学表现较为相似，Takatsu等提出LEDH可能为MDA的癌前病变，但未曾报道其有复发及转移的况，治疗上建议应趋于保守，例如进行锥切。术前主张几种检查方法联合应用，对于MRI呈波斯菊图案，细胞几乎无异型性者更倾向于LEDH。明确诊断则需要术后病理学检查。
(2)宫颈高分化腺癌：临床上一般无阴道大量稀黏液样白带，宫颈肥大不明显。MDA异型性较小，无背靠背现象，浸润深，而宫颈高分化腺癌细胞学及活检阳性率高，腺体分布杂乱，异型性明显，有背靠背和共壁现象。通过免疫组化染色可进一步进行鉴别。
(3)宫颈子宫内膜异位:病变主要累及宫颈外层及宫旁结缔组织，有位于病变区域与正常位置宫颈腺体之间的典型未受累间质带，可见到与黏液外溢相关的腺体周围间质反应，但无促纤维结缔组织增生的癌性间质反应。此外，对于发现子宫内膜有轻度增厚表现，而内膜活检显示高分化腺癌但宫体及宫颈均有不同程度囊性病变者，应警惕宫颈MDA侵犯到宫体的可能，避免将其误诊为单纯子宫内膜腺癌。其他容易误诊需要进行鉴别的疾病还包括：慢性宫颈炎，宫颈中肾管残留，宫颈腺肌瘤等。
5、治疗
MDA术前诊断较困难，发病较罕见，相关处理经验仍需积累。由于MDA具有易浸润、早期易转移扩散特点，且由于分化程度较高，对于放化疗不够敏感，目前大多数学者认为手术治疗是最佳选择，对于早期患者，建议行广泛性全子宫切除术+盆腔淋巴结清扫术，根据是否伴有高危因素，术后酌情辅助放、化疗；晚期则采取同步放、化疗。但该治疗方案中手术方式的选择对年轻患者是否适用以及化、放疗的治疗价值仍需进一步研究。
6、预后
早期诊断，临床分期和手术方式是影像患者预后的主要因素。MDA缺乏临床特异性，易扩散，早期诊断困难，导致延误治疗是其预后较差很重要的原因。Kuragaki等报道有STK11基因突变的患者比没有突变的患者预后明显要差，也有学者发现MDA的5年生存率比同期的宫颈腺癌要差。Li等报道宫颈MDA患者平均生存时间为：Ⅰ期5年、Ⅱ期3.2年、Ⅲ期1.9年、Ⅳ期0.5年。临床分期越高，相应预后明显越差，早期诊断并进行相应的手术结合放化疗对预后的改善非常重要。
综上，MDA较为罕见，临床表现不典型，细胞学及常规活检漏诊率低，误诊率高，早期易扩散，值得引起相关重视。因此，对于临床上出现阴道大量排液或不规则出血，宫颈管肥大而细胞学阴性的患者应警惕其患有MDA的可能性，必要时做深层活检或锥切，并联合应用影像学、免疫组织化学等辅助检查技术，为诊断提供依据，争取早期诊断，早期治疗，积极改善预后。
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