086WHO2014女性生殖器官
作者：张彦宁，黄受方(通讯作者)。
作者单位：医院病理科
［摘要］新版WHO女性生殖器官肿瘤分类在今年上半年问世。新版卵巢肿瘤分类继承了Scully的原分类框架，主要变化是将卵巢浆液性以外类型的交界性肿瘤改称为“非典型增生性肿瘤”，可用“交界性肿瘤/非典型增生性肿瘤”表达；将浆液性交界性肿瘤的微乳头变型称为“SBT，微乳头变型/非浸润性低级别浆液性癌”，其ICD-O由1改为2(原位癌)；将卵巢浆液性癌依据预后和分子遗传的不同，分为2个级别：分别是来源于卵巢交界性肿瘤的低级别浆液性癌和主要来源于输卵管的浆液性癌。在子宫内膜癌前驱病变方面整合了传统分类和Mutter的EIN分类，即子宫内膜非典型增生与子宫内膜上皮内瘤(EIN)等同，以“非典型增生/子宫内膜样上皮内瘤”表达，主要问题仍是如何判断“非典型性”；另外，新版根据病源学类型和临床的相关性，将宫颈癌前驱病变由传统的3级分类改为高、低2级病变，其重点是CIN2应尽可能划归为CIN1或CIN3，分类时可参考p16及Ki-67的检测结果。
世界卫生组织(WHO)女性生殖器官肿瘤分类第4版(简称新版分类)在年上半年问世。这是继年第3版之后，乳腺与女性生殖系统分别独立成册后的最新版，应视为女性生殖系统肿瘤诊疗工作中发生的重要事件。在3、4两版分类相隔11年期间，随着病理学资料的积累和分子生物学研究的进展，对一些重要肿瘤、常见肿瘤的认识也在逐渐改变和深化，并更新。为了及时了解和掌握新版分类的主要变化，本文对新版分类进行了解读，祈与同道分享。
1、新版分类的一般特点
WHO肿瘤分类之所以连续3版之后，女性生殖系统又独立成册，反映了女性生殖器官的独立性、肿瘤的相对特异性、内容的广泛性、肿瘤类型的多样性以及在工作中的常见性，无疑强调了其重要性。新版分类的内容反映了工作组专家于年6月13－15日在法国里昂共识会议的观点。新版分类主编由Kurman和Young等4位专家领衔，18个国家的92位专家撰写，这些专家在妇产病理领域、特别是卵巢、滋养叶、子宫内膜及子宫颈等肿瘤的研究中都做出了重要贡献并久负盛名，反映了本书的权威性。新版分类由版的7个章节扩展为9个章节，其中腹膜肿瘤、阔韧带和其他子宫韧带肿瘤及妊娠滋养细胞疾病独立成章，删除了遗传肿瘤综合征一章；每章以解剖学部位定位，内容范围更明确，使人一目了然，方便了读者查阅。新版分类中附多张彩图，参考文献篇，其中多数为近年文献，这些有助于读者对病变的感性认识及深入理解，也方便读者参阅相关问题的最新进展资料。
新肿瘤分类继承了版的传统，按WHO分类的全部肿瘤及其变、亚型设定，依次描写，包括：疾病的定义、同义词、ICD-O编码、流行病学、临床特点、组织病理学、遗传学及预后特征等。其中病理特点及诊断标准是重点，这样有助于读者对疾病全面了解、重点掌握，不失为病理工作者及临床医师日常工作的重要参考书。
由于相同的病变可以在女性生殖器官的不同解剖部位发生或身体其他部位发生，为了简要和避免冗长，病变最详细的讨论一般出现在最常发生的部位，常以列表形式加以描述，如造血淋巴系统肿瘤的表述。另外，由于几乎任何类型的肿瘤都可发生在女性生殖器官，故极其少见的肿瘤未被包括在其中。因为本书重点是组织学分类，文中大体照片也很少。
新版分类中有同义词一栏，这是因为不同的研究者对同一病变采用不同的术语所致，当有足够的科学证据支持这些术语使用时，它们作为同义词均被列出，列出的先后顺序是根据应用时间的先后，并非选择性排列，以避免读者误解。
免疫组化是组织病理诊断有价值的辅助手段，但本书是肿瘤组织学分类，故免疫组化的图片极少，只是在正文中证明一个难以表达的观点时使用。
肿瘤分子遗传学分析曾彻底改变我们对疾病发生的理解，例如对卵巢癌的研究，不仅要考虑到每个肿瘤类型具有不同的形态、临床以及各自的前驱病变，更要重视其分子遗传特征，由此发现了卵巢浆液性癌发生的二元模式(Ⅰ型和Ⅱ型)，这为卵巢肿瘤的研究提供了框架。分子遗传学研究在未来无疑会非常重要，但目前在常规诊断中尚不适用，所以新版分类中，分子遗传学只在肿瘤的发生和特定遗传性疾病容易伴发某种肿瘤时讨论。
2、新版分类的主要更新内容
新版最重要的变化反映在最常见、诊断最困难、分类最复杂的卵巢、子宫颈、子宫内膜癌及其前驱病变上。
2.1上皮性卵巢肿瘤有两类肿瘤在新版分类中提出了新的概念，并作出修正或更新：卵巢交界性肿瘤及卵巢浆液性癌。
2.1.1卵巢交界性肿瘤在里昂的共识会议上，关于卵巢交界性肿瘤并未达成统一的概念，它们的生物学行为究竟如何及怎样命名看法不一。因为卵巢浆液性交界性肿瘤是与卵巢其他类型交界性肿瘤不同的、生物学行为独特的一组肿瘤。它们可呈现高分期病变，偶尔累及淋巴结，还可转化为低级别浆液性癌。而其他类型的交界性肿瘤(包括黏液性、子宫内膜样、透明细胞型和Brenner型)一般局限于卵巢，没有确认的播散到卵巢外的病例，也极少转化为恶性，因此许多诊断病理学家将卵巢浆液性以外类型的交界性肿瘤称为“非典型增生性肿瘤(APST)”(在第3版中主张弃用)，以反映它的良性本质。至于浆液性交界性肿瘤，有些作者认为“基本上是良性的”，愿意用“非典型增生性肿瘤”的命名；而另一些作者认为浆液性肿瘤具有不同于上述其他类型肿瘤的特点，适合用“交界性”名称。共识会议考虑到“浆液性交界性肿瘤(SBT)”的应用历时已久，且广为使用，所以新版中将两者作为同义词使用，以“交界性肿瘤/非典型增生性肿瘤”的形式表示。
在浆液性交界性肿瘤中，新版突出了微乳头变型，认为它与普通型SBT不同，其预后较差。有人将其称为“非侵袭性(低级别)浆液性癌”；但也有人持不同观点，认为此型肿瘤尽管可高分期、常有浸润性腹膜种植，但与APST相比，其致死率并无明显差别。有鉴于此，新版将以“SBT，微乳头变型/非浸润性低级别浆液性癌”表示，此两种术语用作同义词，但此肿瘤的ICD-O由第3版的1改为2，表示为原位癌(其他卵巢交界性上皮性肿瘤的ICD-O仍为1)。此瘤的性质更接近Kurman的原意，也为卵巢的上皮性肿瘤独一无二地增添了ICD-O2的分类。
2.1.2卵巢浆液性癌关于卵巢浆液性癌的分类在新版分类中有了较大的变动，确认了卵巢浆液性癌的新分类体系，并肯定了卵巢浆液性癌发生来源的新观点。现代临床病理和分子遗传学研究表明，低级别浆液性癌(LGSC)和高级别浆液性癌(HGSC)并不像传统认识的那样位于同一个形态发展谱，即分化好的LGSC发展为中分化及低分化的HGSC。研究表明低级别和高级别肿瘤的发生途径完全不同，LGSC中常有KRAS基因突变，而在HGSC中常出现遗传基因的高度不稳定并总有p53基因突变。所以，LGSC和HGSC两类分级系统取代了浆液性癌的高、中、低分化的分级系统。LGSC是指与浆液性交界性肿瘤有关的浆液性肿瘤，包括组织学1级(高分化)浆液性癌，其前驱病变是卵巢交界性浆液性肿瘤/非典型增生性浆液性肿瘤；HGSC包括了大部分女性生殖道(非子宫)发生的组织学2级和3级(中分化和低分化)浆液性癌，其前驱病变往往见于输卵管。SBTs和LGSC偶尔可发展为HGSC。
传统认为，卵巢癌来源于卵巢表面的间皮，经输卵管上皮化生后发生高级别浆液性癌。近几年，根据最初对具有BRCA突变女性的减危性输卵管、卵巢切除标本的检查发现，输卵管是高级别浆液性癌发生的重要来源，这是影响浆液性癌发生和分类的重要发现。浆液性输卵管上皮内癌(SEIC)是输卵管非侵袭性上皮内病变，又被称为高级别浆液性输卵管上皮内肿瘤，它出现在60%传统标准诊断的卵巢或腹膜高级别浆液性癌的输卵管。但约有15%～30%的高级别浆液性癌的输卵管经仔细检查是正常的，推测卵巢表面上皮或皮质包涵囊肿也是浆液性癌潜在的前驱病变。
高级别子宫外浆液性癌可以发生自输卵管、卵巢或偶尔来源于腹膜，诊断时大的肿块常使肿瘤的来源部位模糊不清，而这些不同部位发生的浆液性癌有相同的流行病学特征和临床行为，所以卵巢高级别浆液性癌可被笼统地称为原发于“盆腔高级别浆液性癌”。FIGO目前提出了新的分期系统，将发生于这3个部位的肿瘤均包括在内，并建议那些不能明确原发部位的病变划为“未定”。表明判定肿瘤的原发部位应根据实际情况，基于经验和专业知识加以判断，不要仅凭瘤体的大小决定肿瘤的原发部位。
2.2上皮性子宫内膜肿瘤主要是关于子宫内膜样癌前驱病变的诊断。新版整合了目前流行的两个分类系统：传统分类及Mutter等提出的分类。
年WHO根据腺体的拥挤程度(简单/复杂)和核变化(非典型/无非典型)将子宫内膜样癌的前驱病变分为4类。在新版分类中，用“增生不伴有非典型性”和“非典型增生”二分类体系取代了年的4分类系统。近年来，Mutter等人基于克隆性、形态计量学及致癌危险性的研究，提出了另一种2分类法，即将增生的子宫内膜分为子宫内膜增殖及子宫内膜上皮内瘤变(EIN)。EIN往往表现出单克隆性，病变经常发生在增殖性子宫内膜的背景上，强调了两类细胞形态的差异性。上述的非典型性子宫内膜与EIN的诊断标准基本相同，诊断的可重复性及致癌的危险性也相似，因此新版将两者视为同义词，以非典型增生/EIN形式表示，整合了近年来子宫内膜样癌前驱病变两大分类系统的分歧，消除了由此引起的诊断上的困扰。前驱病变的4分法分类系统和Mutter等提出的2分法分类系统的主要问题是在判断“非典型”上存在主观性，影响了诊断的可重复性。这也反应了组织学的局限性，促使研究者将来应致力于发现更可靠和更客观的分子标记。目前，二分法分类系统是被大家认可的更可取的分类系统。应注意的是，原来使用的“子宫内膜上皮内肿瘤(endometrialintraepithelialneoplasia)”现已改为“子宫内膜样上皮内肿瘤(endometrioidintraepithelialneoplasia)”，以明确后者是子宫内膜样癌而不是子宫内膜的浆液性癌的前驱病变(Serousendometrialintraepithelialcarcinoma，SEIC)。
2.3宫颈上皮内肿瘤重要的变化是关于子宫颈鳞癌前驱病变的分类。
根据细胞形态学和临床生物学，年就废弃了长期沿用的宫颈癌前驱病变诊断的巴氏5级分类法，而提出2级分类法(Bethesda方案，T．B．S)，即低级别宫颈鳞状上皮内病变及高级别鳞状上皮病变；但WHO的妇科病理学分类仍保持3级分类法，即CIN1、2和3。新版分类中，将宫颈癌前驱病变正式由3级分类改为与宫颈细胞学诊断同样的2级分类，即低级别(LSIL-CIN1)和高级别鳞状上皮病变(HSIL-CIN2、3)。其改变的主要原因，除受Bethesda系统概念以及年“下段肛门生殖器鳞状细胞术语方案(LAST)”的影响外，2级分类法在生物学上与临床密切相关，组织学的重复性更好。由于细胞学和组织学在形态上都反映了影响宫颈的相同生物学过程，因此，理应采用与细胞学相同的术语。
LSIL是HPV病毒在宿主分化型鳞状细胞内表达的形态表现，所以，它包括非典型挖空细胞、伴有/不伴有轻度非典型、CIN1、VaIN1和VIN1。有的病理学家将鳞状细胞的挖空细胞视为单纯的HPV感染，而单独分类，其实区分单纯的HPV感染(扁平湿疣)与CIN1/VaIN1以及VIN1有困难，诊断的重复性也差，并缺乏有生物学意义的标准或标记物来区分它们。新版将这些病变统一命名为LSIL。同样，根据这些统一的生物学概念，外生性HPV感染(尖锐湿疣)也是LSIL的一个变型。LSIL在新版中，ICD-O确定为0(良性病变)。
HSIL代表了癌前病变，它意味着如果不治疗病变具有发展为侵袭癌的高度危险性。HSIL包括中度和高度异型增生、鳞状细胞原位癌。组织学上，高度异型增生被认为是原位癌的更成熟变型，由于组织学区分二者缺少可重复性，所以将二者合称为CIN3。关于CIN2的本质究竟是什么?处于中间状态的CIN2没有明确的生物学标记。CIN2被认为是生物学上CIN1和CIN3的混合，其真正本质决定于内窥镜活检取材组织的病变实况和病理诊断的差异。一般而言，CIN2和CIN3的治疗没有显著区别，但是，对于年轻女性，考虑到CIN2有消退的可能，临床医师会要求病理医师尽量区分CIN2和CIN3，这样可使这些女性免遭不利于生育的宫颈病变切除。HSIL的ICD-O确定为2(原位癌或Ⅲ级上皮内病变)。
以上的生物学概念也影响腺性癌前病变的分类。新版分类认可原位腺癌(AIS)这一名词，高级别宫颈腺上皮内肿瘤是其同义词。以前被称为宫颈腺上皮异型增生或低度宫颈腺上皮内肿瘤的宫颈病变，因定义不确切、诊断标准不明确、可重复性差，在新版中已弃用。对此等病变应借助p16、Ki-67及ER等免疫标记物来澄清其是否为取材不理想或不典型的AIS，在临床上应当作AIS处理。为了便于交流，在正式报告诊断中，LSIL、HSIL或AIS应用于宫颈，LSIL和HSIL也适用于阴道和外阴。
3、新版分类的其他变化
3.1新增加的3个章节新版中腹膜肿瘤、阔韧带和其他子宫韧带肿瘤及妊娠滋养细胞疾病独立成章后，适当地增加了篇幅，除描述更详细外，主要的变化是肿瘤分类更系统、更全面。如腹膜肿瘤，除3版中描述的间皮源性肿瘤、Müller型原发性肿瘤、腹膜播散性平滑肌瘤病及促纤维增生性小圆细胞肿瘤外，还全面描述了间皮肿瘤分类中的所有肿瘤，包括了少见的杂类肿瘤(孤立性纤维性肿瘤、盆腔纤维瘤病、炎性肌纤维母细胞瘤、消化道外间质瘤及子宫内膜样间质肿瘤等)、多种瘤样病变及转移癌等继发性肿瘤。在滋养叶肿瘤章节中，增添了“异常(非水泡状胎块)绒毛病变”一节，其被定义为非水泡状胎块的绒毛病变，有相似于部分水泡状胎块的部分组织学特征，这些疾病包括：水肿性流产、染色体三体综合征和胎盘间质发育异常/Beckwith-Wiedemann综合征等；强调了p57在鉴别完全性或部分性水泡状胎块中的作用。阔韧带和其他子宫韧带肿瘤一章中，突出了此部位可出现浆液性肿瘤(良性、交界性及癌)，其组织发生可与腹膜部位一致。因在腹、盆腔中，缺少黏液型、透明细胞型及移行细胞型等肿瘤的种植，在本章节中已不再有相应类型交界性肿瘤的描述。
3.2子宫体平滑肌肿瘤第3版分类中，“非典型平滑肌瘤”是良性平滑肌瘤的组织学变型之一，与奇异性、多形性或合体性平滑肌瘤同义。将良性的奇异性平滑肌瘤看作是生物特性不定的非典型平滑肌瘤的同义词，这在当时就引起了读者的质疑；而新版分类将子宫良性平滑肌肿瘤中“非典型平滑肌瘤”直接称为“奇异核的平滑肌瘤”，将“非典型平滑肌肿瘤”作为“恶性潜能待定的平滑肌肿瘤”的同义词；这一变动澄清了命名术语上的困惑。对平滑肌肉瘤的诊断，仍强调肿瘤坏死、细胞异型及核分裂数是其诊断要点。若说3版强调肿瘤坏死对诊断肉瘤的重要性，那新版更强调3种病变的综合性，指出肿瘤性坏死只见于1/3的肉瘤病例，且有时瘤内坏死难以判断是肿瘤性还是梗死性，仍以细胞的异型性和核分裂数作为肉瘤的诊断依据。
3.3神经内分泌肿瘤第3版中，在女性外阴、阴道及宫体部分均只简要介绍了小细胞癌和/或类癌。新版对神经内分泌肿瘤的描述有所变动，分类更加全面。它改变了过去长期沿用的类癌、不典型类癌及小细胞癌等诊断术语，采用与胃肠神经内分泌肿瘤分类一致的诊断术语，如将子宫颈的神经内分泌肿瘤分为低度神经内分泌肿瘤和高度神经内分泌癌。低度神经内分泌肿瘤包括：类癌(低度神经内分泌肿瘤，1级)和非典型类癌(低度神经内分泌肿瘤，2级)；高度神经内分泌癌包括：小细胞神经内分泌癌和大细胞神经内分泌癌，其诊断标准与生物学行为与胃肠道及其他部位的同名肿瘤一致。
新版中还有其他一些细微变化，如卵巢上皮性肿瘤中有一个亚型“卵巢浆黏液性肿瘤”，而不再采用3版中“卵巢混合性上皮性肿瘤”；子宫平滑肌瘤中增添了水肿性(水样变性)平滑肌瘤，删除了子宫体上皮性肿瘤中罕见的非生殖细胞来源的鳞癌、移行细胞癌和纤毛型子宫内膜样癌。卵巢性索-间质肿瘤分类中，将3版的颗粒-间质细胞肿瘤及Sertoli-间质细胞肿瘤更改为纯性索肿瘤和卵巢间质肿瘤。将删除的遗传性肿瘤综合征一章的内容分散到各相关的肿瘤中，如Lynch综合征与子宫内膜癌的关系述于子宫内膜样癌的“遗传易感性”部分中等等。
以上所述是新版分类的主要变化，新版女性生殖系肿瘤分类分册是妇科病理发展过程中的一个截面或一个时间节点，反映了近年来妇科病理进展，是目前人们对妇科肿瘤的最新认识。特别是与临床诊疗有关的内容更值得我们注意，它具有重要的参考价值，但有些临床诊断难点还仍有待解决，有些观点也有待循证医学的证实。实践是检验真理的标准，我们应在日常诊疗工作中来验证它，取其精华，力戒盲从。
本文转自《诊断病理学杂志》年12月第21卷第12期
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