子宫颈上皮内瘤变
·可分为Ⅰ～Ⅲ级，其中高级别CIN为癌前病变。
·发病与高危型HPV持续感染密切相关，转化区是CIN及子宫颈癌的好发部位。
·组织学诊断是确诊和分级的依据。子宫颈锥切是主要的治疗手段。
·筛查发现CIN并及时治疗高级别病变，是预防子宫颈癌有效的措施。
子宫颈上皮内瘤变（cervicalintraepithelialneoplasia，CIN）是与子宫颈浸润癌密切相关的一组子宫颈病变，常发生于25～35岁妇女。大部分低级别CIN可自然消退，但高级别CIN具有癌变潜能，可能发展为浸润癌，被视为癌前病变。CIN反映了子宫颈癌发生发展中的连续过程，通过筛查发现CIN，及时治疗高级别病变，是预防子宫颈癌行之有效的措施。
CIN还包括腺上皮内瘤变，比较少见，本节仅介绍子宫颈鳞状上皮内瘤变。
流行病学调查发现CIN和子宫颈癌与人乳头瘤病毒（humanpapillomavirus，HPV）感染、多个性伴侣、吸烟、性生活过早（＜16岁）、性传播疾病、经济状况低下和免疫抑制等因素相关。
1．HPV感染 目前已知HPV共有多个型别，30余种与生殖道感染有关，其中10余种与CIN和子宫颈癌发病密切相关。已在接近90％的CIN和99％以上的子宫颈癌组织发现有高危型HPV感染，其中约70％与HPV16和18型相关。高危型HPV产生病毒癌蛋白，其中E6和E7分别作用于宿主细胞的抑癌基因P53和Rb使之失活或降解，继而通过一系列分子事件导致癌变（详见第三十八章第四节“宫颈脱落细胞HPVDNA检测”）。
2．性行为及分娩次数 多个性伴侣、初次性生活＜16岁、早年分娩、多产与子宫颈癌发生有关。青春期子宫颈发育尚未成熟，对致癌物较敏感。分娩次数增多，子宫颈创伤几率也增加，分娩及妊娠内分泌及营养也有改变，患子宫颈癌的危险增加。孕妇免疫力较低，HPVDNA检出率很高。与有阴茎癌、前列腺癌或其性伴侣曾患子宫颈癌的高危男子性接触的妇女，也易患子宫颈癌。
3．其他 吸烟可增加感染HPV效应，屏障避孕法有一定的保护作用。
子宫颈上皮由子宫颈阴道部鳞状上皮和子宫颈管柱状上皮组成。
（1）子宫颈阴道部鳞状上皮：由深至浅可分为基底带、中间带及浅表带3个带。基底带由基底细胞和旁基底细胞组成。基底细胞和旁基底细胞含有表皮生长因子受体（EGFR）、雌激素受体（ER）及孕激素受体（PR）。基底细胞为储备细胞，无明显细胞增殖表现，在某些因素刺激下可以增生，也可以增生成为不典型鳞状细胞或分化为成熟鳞状细胞。旁基底细胞为增生活跃的细胞，偶见核分裂象。中间带与浅表带为完全不增生的分化细胞，细胞渐趋死亡、脱落。
（2）子宫颈管柱状上皮：柱状上皮为分化良好细胞，而柱状上皮下细胞为储备细胞，具有分化或增殖能力，通常在病理切片中见不到。柱状上皮下储备细胞的起源，有两种不同观点：①直接来源于柱状细胞。细胞培养和细胞种植实验结果显示，人柱状细胞可以双向分化，即分化为CK7和CK18阳性分泌黏液的柱状细胞和分化为CK13阳性的储备细胞；②来源于子宫颈鳞状上皮的基底细胞。
（3）转化区（transformationzone）：也称为移行带，因其位于子宫颈鳞状上皮与柱状上皮交接部，又称为鳞-柱状交接部或鳞-柱交接。鳞-柱状交接部又分为原始鳞-柱状交接部和生理鳞-柱状交接部（图29-1）。
图29-1 子宫颈转化区
胎儿期，来源于泌尿生殖窦的鳞状上皮向头侧生长，至子宫颈外口与子宫颈管柱状上皮相邻，形成原始鳞-柱状交接部。青春期后，在雌激素作用下，子宫颈发育增大，子宫颈管黏膜组织向尾侧移动，即子宫颈管柱状上皮及其下的间质成分到达子宫颈阴道部，使原始鳞-柱状交接部外移。原始鳞-柱状交接的内侧，由于覆盖的子宫颈管单层柱状上皮菲薄，其下间质透出呈红色，外观呈细颗粒状的红色区，称为柱状上皮异位（columnarectopy）。由于肉眼观似糜烂，过去称为“宫颈糜烂”，实际上并非真性糜烂；此后，在阴道酸性环境或致病菌作用下，外移的柱状上皮由原始鳞-柱状交接部的内侧向子宫颈口方向逐渐被鳞状上皮替代，形成新的鳞-柱状交接部，即生理鳞-柱状交接部。原始鳞-柱状交接部和生理鳞-柱状交接部之间的区域，称为转化区。在转化区形成过程中，新生的鳞状上皮覆盖子宫颈腺管口或伸入腺管，将腺管口堵塞，腺管周围的结缔组织增生或形成瘢痕压迫腺管，使腺管变窄或堵塞，腺体分泌物潴留于腺管内形成囊肿，称为子宫颈腺囊肿（Nabothcyst）。子宫颈腺囊肿可作为辨认转化区的一个标志。绝经后雌激素水平下降，子宫颈萎缩，原始鳞-柱状交接部退回至子宫颈管内。
转化区表面被覆的柱状上皮被鳞状上皮替代的机制有：①鳞状上皮化生（squamousmetaplasia）：暴露于子宫颈阴道部的柱状上皮受阴道酸性影响，柱状上皮下未分化储备细胞（reservecell）开始增殖，并逐渐转化为鳞状上皮，继之柱状上皮脱落，被复层鳞状细胞所替代。化生的鳞状上皮偶可分化为成熟的角化细胞，但一般均为大小形态一致、形圆而核大的未成熟鳞状细胞，无明显表层、中层、底层3层之分，也无核深染、异型或异常分裂象。化生的鳞状上皮既不同于子宫颈阴道部的正常鳞状上皮，镜检时见到两者间的分界线；又不同于不典型增生，因而不应混淆。子宫颈管腺上皮也可鳞化而形成鳞化腺体。②鳞状上皮化（squamousepithelization）：子宫颈阴道部鳞状上皮直接长入柱状上皮与其基底膜之间，直至柱状上皮完全脱落而被鳞状上皮替代。
转化区成熟的化生鳞状上皮对致癌物的刺激相对不敏感，但未成熟的化生鳞状上皮却代谢活跃，在人乳头瘤病毒等的刺激下，发生细胞异常增生、分化不良、排列紊乱、细胞核异常、有丝分裂增加，最后形成CIN。
CIN分为3级（图29-2），反映了CIN发生的连续病理过程。
图29-2 CIN分级
Ⅰ级：即轻度异型。上皮下1/3层细胞核增大，核质比例略增大，核染色稍加深，核分裂象少，细胞极性正常。
Ⅱ级：即中度异型。上皮下1/3～2/3层细胞核明显增大，核质比例增大，核深染，核分裂象较多，细胞数量明显增多，细胞极性尚存。
Ⅲ级：包括重度异型和原位癌。病变细胞占据2/3层以上或全部上皮层，细胞核异常增大，核质比例显著增大，核形不规则，染色较深，核分裂象多，细胞拥挤，排列紊乱，无极性。
无特殊症状。偶有阴道排液增多，伴或不伴臭味。也可在性生活或妇科检查后发生接触性出血。检查子宫颈可光滑，或仅见局部红斑、白色上皮，或子宫颈糜烂样表现，未见明显病灶。
1．子宫颈细胞学检查 是CIN及早期子宫颈癌筛查的基本方法，也是诊断的必需步骤，相对于高危HPV检测，细胞学检查特异性高，但敏感性较低。可选用巴氏涂片法或液基细胞涂片法（详见第三十八章第三节“生殖道脱落细胞学检查”）。筛查应在性生活开始3年后开始，或21岁以后开始，并定期复查。子宫颈细胞学检查的报告形式主要有巴氏5级分类法和TBS（theBethesdasystem）分类系统。巴氏分类法简单，但其各级之间的区别无严格客观标准，也不能很好地反映组织学病变程度。推荐使用TBS分类系统，该系统较好地结合了细胞学、组织学与临床处理方案。
2．高危型HPVDNA检测 相对于细胞学检查其敏感性较高，特异性较低。可与细胞学检查联合应用于子宫颈癌筛查。也可用于细胞学检查异常的分流，当细胞学为意义未明的不典型鳞状细胞（ASCUS）时进行高危型HPVDNA检测，阳性者行阴道镜检查，阴性者12个月后行细胞学检查。也可作为子宫颈癌初筛的方法。但由于年轻妇女的HPV感染率较高，且大多为一过性感染，推荐用于30岁以后的女性，在子宫颈癌高发或开展细胞学检查有困难的地区也可在25岁以后开始使用，阴性者常规随访，阳性者再行细胞学等检查进行分流（详见第三十八章第四节“宫颈脱落细胞HPVDNA检测”）。
3．阴道镜检查 若细胞学检查为ASCUS并高危HPVDNA检测阳性，或低度鳞状上皮内病变（LSIL）及以上者，应作阴道镜检查。
4．子宫颈活组织检查 是确诊子宫颈鳞状上皮内瘤变的最可靠方法。任何肉眼可见病灶，均应作单点或多点活检。若无明显病变，可选择在子宫颈转化区3、6、9、12点处活检，或在碘试验（又称为Schiller试验）不染色区或涂抹醋酸后的醋酸白上皮区取材，或在阴道镜下取材以提高确诊率。若需要了解子宫颈管的病变情况，应行子宫颈管内膜刮取术（endocervicalcurettage，ECC）。
1．CINⅠ 约60％CINⅠ会自然消退，若细胞学检查为LSIL及以下，可仅观察随访。若在随访过程中病变发展或持续存在2年，宜进行治疗。若细胞学检查为高度鳞状上皮内病变（HSIL）应予治疗，阴道镜检查满意者可采用冷冻和激光治疗等，阴道镜检查不满意或ECC阳性者，推荐子宫颈锥切术。
2．CINⅡ和CINⅢ 约20％CINⅡ会发展为CINⅢ，5％发展为浸润癌。故所有的CINⅡ和CINⅢ均需要治疗。阴道镜检查满意的CINⅡ可用物理治疗或子宫颈锥切术；阴道镜检查不满意的CINⅡ和所有CINⅢ通常采用子宫颈锥切术，包括子宫颈环形电切除术（loopelectrosurgicalexcisionprocedure，LEEP）和冷刀锥切术。经子宫颈锥切确诊、年龄较大、无生育要求、合并有其他手术指征的妇科良性疾病的CINⅢ也可行全子宫切除术。
妊娠期间，增高的雌激素使柱状上皮外移至子宫颈阴道部，转化区的基底细胞出现不典型增生改变；妊娠期免疫功能可能低下，易患HPV感染。诊断时应注意：妊娠时转化区的基底细胞可有核增大、深染等表现，细胞学检查易误诊，但产后6周可恢复正常。大部分妊娠期患者为CINⅠ，仅约14％为CINⅡ或CINⅢ。一般认为妊娠期CIN仅作观察，产后复查后再处理。
