文献宫颈的小细胞神经内分泌癌
简介
在美国，宫颈癌是第三大常见妇科肿瘤，但在全球范围内，宫颈癌是最常见的妇科肿瘤［1］。不幸的是，承担疾病负担的是缺乏宫颈癌筛查及预防体系的资源贫乏国家。在某些发展中国家，子宫颈癌仍然是所有女性恶性癌瘤中第二常见的癌症（17.8／10万），占癌症相关死亡原因的第二位（9.8／10万）［2］。子宫颈癌中，鳞癌约占70%，腺癌占25%［3,4］。其他组织学类型罕见。子宫颈的神经内分泌癌，主要是小细胞，约占所有子宫颈癌的1-2%［5-9］。
为了创建统一可重复性的术语，美国国家癌症研究所和美国病理学家学院在年标准化了宫颈神经内分泌肿瘤这一用词［6］。其目的是建立一个类似于肺神经内分泌肿瘤的分类［6］，于是建立了下面四个分类：小细胞癌，大细胞神经内分泌癌，典型类癌，不典型类癌。
年，Reagan等首先描述了存在肺外的小细胞癌-宫颈的小细胞神经内分泌癌［10］。小细胞神经内分泌癌是最常见的宫颈内分泌肿瘤。大细胞神经内分泌癌是一种独立的，更罕见的组织学类型，但其生物学行为及治疗与小细胞型相仿［5-8］。本章将主要讲述宫颈小细胞神经内分泌癌。宫颈具有类癌特性的肿瘤极为罕见。
由于罕见，缺乏前瞻性研究的数据。妇科肿瘤组织（GOG）曾在年到年间尝试研究小细胞宫颈癌（方案66），但因为无法累积足够数量的患者，研究被迫提前停止。因此，该肿瘤的治疗推荐主要是基于回顾性研究和治疗肺神经内分泌肿瘤的经验。
与鳞状细胞癌相比，宫颈小细胞癌（SCCC）预后更差［11,12］。这些肿瘤更易早期即发生血行传播，常伴有淋巴脉管间隙受累和淋巴结转移［8，13，14］。血行转移易转移至肝，肺，脑，骨和骨髓［14］。尽管约50%病人在诊断时为临床早期，但57-60%的早期病人伴有淋巴结转移［8,13,14］。与小细胞肺癌类似，SCCC具有全身转移的倾向，手术和放射治疗效果受到挑战。宫颈小细胞神经内分泌癌患者的预后在很大程度上取决于疾病的范围［15-19］。包括所有分期的全部患者的5年生存率为11％至54％［18,19］。病灶局限于盆腔者5年生存率可达30%，而病变广泛者很少可以存活超过2年［15-19］。
流行病学
如前所述，SCCC是一种罕见的肿瘤，占所有浸润性宫颈癌的1-2%［5-9，12］。一项采用监测、流行病和最终结果（SEER）数据库的研究报道，美国到年SCCC的平均年发病率为0.6／10万，鳞癌和腺癌分别是6.6/10万和1.2／10万［11］。在这项研究中，SCCC的5年存活率为36％，鳞癌为61%，宫颈腺癌为70%［11］。SCCC占所有宫颈癌比例从0.17到10.4%不等［5,20］。发病率的差异可能是选择标准的不同造成的，选取的患者应该是SCCC而不是所有的宫颈神经内分泌肿瘤［20］。与其他组织学类型相比，SCCC在亚洲或太平洋岛后裔女性多见［11］。虽然因果关系并未确定，但SCCC与吸烟密切相关。
SCCC诊断时的平均年龄是45岁［17,19］。一些研究已经确定了SCCC和HPV16和18型之间的关联，后者比前者更常见［18,21-24］。在Siriaunkgul等人的研究中，82例SCCC中76.8%为HPV18型阳性，23.2%为未分型HPV阳性［25］。与HPV18型相关的宫颈鳞状细胞癌及宫颈腺癌预后差。与HPV18相关的SCCCs预后也差［26］。HPV18和16型疫苗是否可以降低SCCCs的发病率仍不清楚［26］。
病理
SCCC肿瘤以高核分裂像和广泛坏死为特点。光学和电子显微镜下，他们与肺及肺外的小细胞癌在组织学上相似［27,28］。这些肿瘤通常由小蓝色的细胞组成，胞浆少，核深染，染色质均匀分布，核仁通常不存在或不明显［27,28］。小细胞和大细胞类型可以在同一病变并存。细胞通常排列成片，簇，或小梁状，中间有纤维血管基质（图20.1）［28］。
免疫组化染色有助于区别神经内分泌肿瘤。其它肿瘤，如基底细胞样鳞状癌，胚胎性横纹肌肉瘤，淋巴瘤及子宫下段的未分化癌，在组织学中很难鉴别诊断，特别是在活检标本可能表现出不同程度的伪影，更增加了诊断的困难。这些肿瘤与SCCC类似，都可以在HE染色的切片中表现为小圆形蓝色细胞［27,28］。由于起源自上皮组织，几乎所有的SCCCs对上皮细胞膜抗原和角蛋白都有免疫活性反应［19,29,30］。他们中的绝大多数也至少有一种神经内分泌标志物染色，包括神经元特异性烯醇化酶（NSE），突触素，嗜铬粒蛋白A（CGA）和神经细胞粘附分子，CD56［19,29,30］。CD56被认为是确诊小细胞神经内分泌癌最敏感的标志物［19,30］。88-％的病例中，至少一个标志物表达［19,29］。表20.1总结了SCCCs通常表达的标志物。
图20.1宫颈神经内分泌癌具有胞浆少及典型活跃有丝分裂活动特征的深染小细胞
表20.1与小细胞神经内分泌癌有关的免疫组织化学标志物
临床表现
症状包括阴道出血，阴道排液，骨盆痛/压迫感或体重减轻［31］。少数患者无症状，表现为子宫颈细胞学异常［31］。一项含例SCCC患者的荟萃分析结果发现，21.8％的患者有阴道出血，而8％表现为盆腔疼痛/压迫感［31］。此研究中的例患者有关于肿瘤大小的记录。80%的肿瘤直径≥2cm［31］。Kuji等报道有临床表现的51例患者中28例（54％）肿瘤直径大于4厘米［32］。Rekhi等报道50例中23例（46％）有阴道出血，阴道排液，以及疼痛的症状［33］。
SCCC患者也可能表现为盆腔肿块，区域淋巴结肿大和腹水。如小细胞肺癌一样，SCCCs在疾病的早期就可转移至肝，骨，脑，骨髓和肾上腺［26］。同样，SCCC患者可表现出异位激素分泌或副肿瘤综合征的临床/生化证据。如，促肾上腺皮质激素的产生可导致库欣综合征，病人也可以表现为低血糖，高血钙，神经系统紊乱以及抗利尿激素分泌（SIADH）异常综合症［26］。
治疗前的评估
如前所述，SCCC可能表现为宫颈及骨盆外的播散。最常见的骨盆外扩散是骨，锁骨上淋巴结及肺［26］。治疗前评估应该包括系统回顾，全身查体及影像学检查。
腹部及盆腔的计算机断层扫描（CT）可以评估局部病灶的范围。胸部CT有助于排除原发小细胞肺癌。因为有数据支持应用PET/CT（正电子发射断层扫描）评估宫颈癌，所以可以考虑采用PET/CT替代CT。妇科肿瘤协会（GOG）认为考虑到SCCC患者出现症状时就易于转移的倾向，应将PET/CT纳入SCCC的术前评估［34-36］。尽管脑转移在肺的小细胞神经内分泌癌中常见，但在SCCC中比较罕见。Hoskins等进行的一项14年的回顾性研究中，初始症状时未发现脑转移［37］。所以头部CT不是必需的，但在有肺转移时应该考虑。
SCCC的诊断一般通过宫颈活检，但是由于活检得到的组织量有限，在得到切除的子宫标本或整体肿物进行组织学评估之前，神经内分泌的性质可能无法判断识别。
预后因素
肿瘤体积大、期别晚、纯小细胞组织类型、有淋巴结受累及受累的淋巴结数量都是预后差的影响因素[13,15-17,19］。在Viswanathan等人的研究中，所有生存者的肿瘤直径都小于4cm，并且没有淋巴结转移的临床证据［19］。
吸烟与临床预后差有关［28，39，40］。吸烟会导致一个较低的氧饱和度并降低放射治疗的效果。体外研究表明，尼古丁对于SCCCs能起生长因子的作用［40］。
分期也是一个预后因素。SCCC分期采用国际妇产科联盟（FIGO）分期系统。在一项例SCCC的研究中，42%为I期，19%为II期，10%为III期，IV期占23%［12］。早期的患者经过综合治疗后，3年无瘤生存可高达80%［37，41］。与之相反的是，诊断为晚期者几乎没有能存活超过2年的［37,41］。
治疗
由于缺乏前瞻性研究，回顾性研究有限，对于宫颈小细胞癌的治疗大部分参考其他病理类型的宫颈癌及小细胞肺癌的治疗。SCCC患者的化疗方案借鉴了小细胞肺癌的治疗经验［15,17,19,21,31,37,41-46］
对于病灶可切除的早期患者，手术后辅以放化疗或者化疗是可取的。［15,17,19,21,31,37,43-46］。对于病灶无法切除，局部晚期，没有转移的患者，推荐放化疗［15,17,19,21,31,37,43-46］。单独化疗推荐用于有转移患者的姑息性治疗［15,17,19,21,31,37,43-46］。
参考文献：预知详情，请
