专家middot分享宫颈患有HP
医院金力教授
宫颈HPV感染或宫颈上皮内瘤变在育龄妇女发生率最高。如何对孕前或孕期患有HPV感染或宫颈病变妇女做好孕前或产前咨询具有重要的意义。妊娠期由于其独特的生理改变不同于非孕妇女，因此，在细胞学检查、阴道镜评估、以及治疗方面均有其特殊的管理方式。对于宫颈因CIN治疗过的妇女，不同的治疗方法有可能对妊娠结局产生不良的影响，孕期需要密切监测。分娩方式与病毒感染相关性的研究显示HPV感染不仅存在水平传播同时也存在垂直传播。孕前或产后需要服用口服避孕药的妇女如患有HPV感染或宫颈病变，不建议长期使用，如长期用药超过5年者会双倍的增加了宫颈癌发生的风险。
一、概述
宫颈癌(CCa)全球妇女发生率最高的癌症，每年有,名妇女死于CCa，80%在发展中国家，预计到年将增加到90%。70%CCa是HPV16/18引起。实施CCa筛查的国家，对浸润前病灶及CIN的治疗，使CCa发生率和死亡率降低60%--90%。
HR-HPV感染是宫颈癌发生的必要条件：％宫颈癌患者的HR-HPV阳性，HSIL（CIN2,CIN3）97％阳性，LSIL(CIN1)61.4%。德国著名的科学家哈拉尔德·楚尔·豪森在上世纪70年代开始的研究中发现高危HPV感染导致宫颈癌，因此，宫颈癌是目前妇科唯一一个明确病因的恶性肿瘤。由于他的突出贡献，于年获得了诺贝尔医学奖，这一研究结果为今天HPV疫苗的出现的奠定了基础，也为不久的将来消灭宫颈癌带来了希望。
育龄妇女是性生活最活跃的人群，因此，也是最容易感染HPV、发生宫颈病变的人群。所以导致TCT异常在育龄妇女中发生率最高。妊娠合并宫颈癌前病变的发生率占总妊娠数0.08%-5％。按常规进行筛查的妇女，在妊娠期间一般很少行宫颈涂片检查。只有以下几种情况，如长期没有筛查者，或已有异常宫颈涂片者、或妊娠期间阴道出血,怀疑宫颈因素引起者在妊娠期间才行涂片检查，且应尽早进行，以便及时发现宫颈浸润癌。
妊娠期间宫颈癌的发生率很低，仅为每1次妊娠中的0.45（1/）。妊娠本身对预后并没有负作用，但对预后产生影响的重要因素则是:将妊娠期间阴道不正常出血归因于妊娠本身造成的，或者缺乏足够的评价。
二、妊娠期间细胞学异常与管理
1.妊娠期ASCUS
浸润癌风险相对低
不主张将产前的阴道镜加入到常规管理
2.妊娠期-LSIL
非青春期孕妇——阴道镜检查（BII）或延迟到产后6周阴道镜（BIII）对细胞学、阴道镜检查没有CIN2/3、宫颈癌的——产后随访（BIII）
妊娠期间避免ECC（EIII）
妊娠期间也不应该进行不必要的阴道镜和细胞学
3.妊娠期HSIL
推荐使用阴道镜（AII）
由有经验的医生评估——阴道镜检查是更好的管理办法（BIII）
对疑为CIN2/3或癌病变活检——更好的选择
除非细胞学、阴道镜或活检疑为浸润癌常规行诊断性锥切是不可接受的（EII）
对于未诊断为CIN2,3的HSIL,时间不短于产后6周重新评估细胞学和阴道镜是推荐方法（CIII）
4.妊娠期AGC
妊娠期女性，AGC的初始评估应该有别于非妊娠期女性，宫颈管掻刮和子宫内膜活检是不可接受的（BII）
三、妊娠期宫颈改变与阴道镜活检
妊娠做为生育年龄女性的特殊生理时期，宫颈及阴道上皮受雌孕激素的影响，表现为宫颈、移行带增大，宫颈粘液增多、粘稠，使得阴道鏡检查比较困难，特别是随着孕周增大,对宫颈的评价更为困难。同时，妊娠期宫颈血管形成丰富，易导致过度诊断。阴道鏡下活检致并发症发生率明显增加。在妊娠期间阴道鏡检查的主要目的：是除外浸润性疾病后采取保守治疗直到分娩之后。活检通常尽量不做，除非高度怀疑有浸润癌时方进行。
妊娠期尖锐湿疣也非常常见。妊娠期增大明显,血管粗大但一般呈良性改变，如果与CIN共存时，应行阴道鏡下活检，处理一般推迟到产后，疣状物也会明显缩小。
四、妊娠期宫颈上皮内瘤变的管理
1.组织学诊断CIN1
只随访不治疗(BII)
对妊娠期女性的CIN1进行治疗是不可以接受的(EII)
2.组织学CIN2/3,并除外浸润癌或妊娠晚期
采用不超过12周为间隔的细胞学检查和阴道镜评价(BII)
只有呈现更严重病变或细胞学提示浸润癌，才推荐进行重复宫颈活检(BII)
推迟至产后6周重新评估(BII)
只有怀疑浸润癌，诊断性锥切是推荐程序(BII)
除非确诊为浸润癌，否则治疗是不可接受的(EII),产后6周细胞学、阴道镜重新评估是推荐的(CIII)
五、不同治疗方法对妊娠的影响
因CIN行激光、LEEP、或冷刀锥切等治疗后,是否增加早产及其相关并发症的发生?
新西兰对因CIN，宫颈行激光或LEEP治疗后，是否增加早产及其相关疾病进行研究。例行激光锥切、激光汽化及LEEP,对照组：例。结果：总早产率为13.8%，37周前胎膜早破(PROM)发生率6.2％，自然早产率3.8％。不同的治疗方法后引起PROM的危险性显著增加，见下表。aRR95％CI
激光锥切2.71.3--5.6LEEP1.91.0--3.8激光汽化1.10.5--2.4胎膜早破或早产率随着锥切高度增加而显著增加：锥切高度342.5px发生PROM/早产危险增加3倍，与正常未行治疗的妇女相比（aRR3.6,95％CI1.8-7.5）。提示LEEP或激光锥切治疗显著增加了PROM的危险性。
LEEP术后早产发生与切除宫颈深度密切相关。丹麦Noehr等就两者关系研究，52,例单胎妊娠，其中19,早产，例有LEEP手术，例曾接受2次或3次LEEP。结果发现：随着锥切深度的增加，早产风险相应增加，估计每增加1mm锥切深度，早产风险增加约6%（OR1.06，95%CI1.03-1.09）。两次或两次以上LEEP的孕妇，早产风险增加近4倍（OR3.78，95%CI2.58-5.53），与一次LEEP孕妇相比，早产风险翻了一番（OR1.88,95%CI1.27-2.78），未发现CIN的严重程度或距LEEP术后时间等因素与早产风险之间有相关性。因此，要提高LEEP锥切的深度与早产风险之间存在关联的认识，建议LEEP术应避免不必要的切除过深，大多数年轻CIN患者如宫颈TZ清晰可见，其LEEP锥切的宫颈组织的深度应尽可能不超过25px。(Noehr)另一项的研究也显示冷刀锥切、LEEP术后增加了胎膜早破、早产、低体重儿的风险。(Sj?borg)
六、妊娠合并HPV感染或CIN妇女分娩方式的选择妊娠合并HPV感染或CIN-经阴道分娩还是剖宫产？目前尚有争论。有研究显示，患有CIN的妇女妊娠，产后CIN的转归取决于分娩方式。Osaka医院，57例妊娠合并CIN（早孕期发现CIN）进行随访，内容包括分别于孕中、晚期行TCT及阴道镜检查，结果CIN升级者行宫颈活检，对CIN病变持续存在者，分娩后3个月行细胞学和阴道镜活检。（病变逆转:指细胞学在孕期或产后转为正常，分娩后组织检查结果为正常或CIN病变的级别下降）。结果见下表，阴道分娩有利于CIN的逆转(UedaY)。
分娩方式对产前持续存在的CINs的影响组别逆转病例（%）无变化或进展病例（%）经阴道分娩24（69）b11(31)剖宫产2(25)6(75)A阴道分娩组CIN病变逆转率显著高于剖宫产组（P=0.）
BP=0.
七、HPV感染与垂直传播
阴道分娩病毒是否会传染给胎儿或新生儿？看法不一。
Medeiros等对HPV阳性孕妇垂直传播的危险性进行全面系统定量综述性的Meta分析结果显示：在名孕妇和例新生儿中，HPV阳性孕妇增加了垂直传播的风险（RR:4.8;95%CI:2.2-10.4）。阴道分娩与剖宫产相比增加了新生儿感染HPV的风险（RR:1.8;95%CI:1.3-2.4）。新生儿阴道分娩有更高的风险暴露于HPV。
Cason等的研究也显示，在新生儿、婴儿以及儿童的口腔拭指检查中发现高危HPV病毒，提示通过高位HPV传染，提示性传播并不是唯一的途径，它还可以通过水平或垂直传播。
为了进一步证实HPV是否存在母-婴垂直传播，对新生儿口腔粘膜HPV病毒基因分型与母亲宫颈HPV基因分型的相关性进行研究。对名HPV感染的孕妇，对其新生儿、脐血、胎盘采用分子生物学巢式PCR进行病毒基因分型的检测，血清HPV抗体检测。结果发现在新生儿口腔面膜中HPVDNA阳性者17.9%，母亲宫颈宫颈阳性者占in16.4%。分娩后，母-婴配对具有相同HPV分型，但这种一致性在产后2个月消失。新生儿口腔携带的HPV与胎盘HPV具有显著的相关性(OR，14.0;95%CI,3.7-52.2;P=.1)。这种显著相关性也表现在脐带血与口腔面膜(OR4.7;95%CI,1.4-15.9;P=.)，这种相关性在1个月消失。在婴儿血中HPV抗体与母亲的具有同源性(OR68;95%CI,20.1-.9;P=.1)。因此，这种母-婴间HPV基因分型的密切相关性表明了HPV在母-婴间通过脐血或胎盘的垂直传播。(KoskimaaHM)
HPV既然可以通过垂直传播感染宫内的胎儿，那么其是否会增加胎儿流产或畸形的发生？有人对自然流产妇女胎盘组织行HPV检测，与足月分娩做对比，并没有发现流产组胎盘HPV感染率显著升高。(SkoczyńskiM)有报道，HPV感染孕妇体内S抗体异常，增加胎儿发生神经系统畸形的风险，以上均有待于进一步的研究。
八、口服避孕药与宫颈癌妊娠与避孕是密不可分的。长期服用应用避孕药是否会增加宫颈癌的发生，英国科学家对1.25万名妇女所做的28项临床研究结果进行了评估，以确定在使用口服避孕药和造成子宫颈癌之间是否有着一定的联系。评估结果表明，与那些从不服用口服避孕药的妇女相比，宫颈癌的发病率随着年龄增加而增加，长期服用口服避孕药超过5年者提高宫颈癌法航风险的2倍。因此，对于患有宫颈病变或HPV感染的妇女避孕方法的选择应全面评估和咨询，具有重要的临床指导意义。
九、HPV疫苗与妊娠
随着宫颈癌病因的揭示，HPV疫苗的出现，对宫颈癌的防治有了重大突破，为不久的将来消灭宫颈癌奠定了基础。目前用于预防性的疫苗主要有Gardasil和Cervarix两种。HPV（6，11，16，18）四价重组疫苗GARDASIL在美国获准上市、欧盟上市。其适用于9-26岁女性，预防6，11，16，18型HPV导致的宫颈、外阴、阴道癌及其相关癌前病变和生殖器疣。该疫苗被美国FDA定为妊娠期B类药。
孕妇接种四价HPV疫苗是否安全尚不肯定。该疫苗不建议用于孕妇，但孕期难免会有意外接种的，对于HPV疫苗接种30天内妊娠的妇女，疫苗对妊娠的影响最难以确定。以往研究证明，该阶段接种疫苗，胎儿畸形的发生风险显著增加，最近（美国、加拿大、法国）的资料分析：未发现孕期接种HPV疫苗对妊娠结局，样本有限，有待于进一步研究。
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