阴道微生态的影响因素及其与宫颈上皮内瘤变

在妇科门诊中，经常遇到因外阴瘙痒而就诊的病人，我们通常都会给她们取阴道分泌物，开检查，检测其阴道内是否菌群失衡或者是否存在致病菌感染。然而，这些只算是阴道微生态报告的常识，其背后的大学问你知道吗？

健康、疾病和人体微生物群之间的关系研究是一个快速发展且充满争议的领域。在人体大多数器官中，高度多样化的人体微生物群落普遍被认为是健康的标志，比如胃肠道。有趣的是，与大多数器官不同，正常的女性阴道菌群常有一种或几种乳酸杆菌占优势地位，在健康的女性生殖道其微生物多样性反而降低。

阴道微生态

在年，Dederlein首次发表了关于人类阴道微生态菌群的研究。人们发现健康女性的阴道菌群由多种厌氧菌和需氧菌构成。阴道分泌物中已分离到29种之多的微生物，其中最重要的是乳杆菌，它在健康女性的阴道排出物标本中分离率高达50%～80%。

年，Ravel及其同事对个不同生育年龄的妇女收集的阴道标本进行测序分析,确定了5种不同的阴道微生态亚型（CSTs）[1]

众所周知，BV（细菌性阴道病）是一多种菌群紊乱性疾病，其突出的一个特征是由与CSTIV一致的微生物群落组成：厌氧菌增加，乳酸杆菌减少，特别是加德纳菌、巨型球菌、纤毛菌属和普氏菌。既往有研究表明BV与HPV感染的高发生率、患病率和持久性感染以及CIN的发展有关。

阴道微生态的影响因素及其与HPV及宫颈上皮内瘤变（CIN）的相关性

1.种族

种族是一个已知与微生态菌群多样性显著相关的主要内在因素。白种人和亚洲人女性乳酸菌的优势菌群较西班牙裔和黑人女性显著增加，该差异可能与影响粘膜免疫或代谢途径的种族基因有关。

2.女性激素

女性在青春期月经初潮后，雌激素和孕激素增加，阴道乳酸杆菌相对丰度增加，VMB多样性反而减少。因此在女性的生育年龄期间，VMB组成的波动与月经雌激素和孕激素的周期性分泌有关。研究发现，月经周期中雌激素和孕激素达到高峰时，VMB的稳定性最高，而行经期雌激素和孕激素处于最低水平，此时VMB稳定性最低，菌群多样性最高。

3.经期卫生保健

受文化和社会因素的影响而各有不同。在一个对名美国女性的抽样调查中，发现有22%女性有阴道冲洗的习惯，其中黑人女性这一比例是白种人女性的两倍。阴道冲洗，已有研究证明其显著增加BV的患病风险，不仅如此，最近的一项纳入名美国女性的研究也提示阴道冲洗会增加HPV感染的风险。荟萃分析显示，阴道冲洗可能会增加CIN和宫颈癌的患病风险，这可能与冲洗过程破坏了优势菌群，导致细菌多样性增加有关。

4.其他因素

除了以上因素外，已知的影响VMB组成的环境因素包括吸烟和近期性生活，这两者都与乳酸杆菌的相对丰度降低和VMB的多样性增加有关。

在探讨了阴道微生态的影响因素及其与HPV及CIN的相关性后，人们发现阴道微生态的多样性降低可能是宫颈病变的危险因素。因此这方面的研究逐渐成为热点：

VMB与HPV

年，韩国的LeeJE等人使用新一代测序技术（NGS）对阴道微生物进行检测并探讨了HPV感染对VMB组成的影响。他们对名韩国女双胞胎进行了横断面研究，研究人员观察到在HPV感染不一致的双胞胎中，其之间的VMB结构存在显著差异；与未感染HPV的双胞胎个体相比，HPV阳性的双胞胎个体具有更高的VMB物种多样性和更少的乳酸杆菌。[2]另外，在年的一项前瞻性研究中，Brotman等人发现，女性不同的阴道菌群构成导致其HPV感染的风险和消退的机会各不相同。[3]

VMB与CIN（宫颈上皮内瘤变）

年，MitraA等人发现CSTⅣ与宫颈病变的严重程度增加有关，研究纳入了名英国女性(20例正常对照组、52例低级别鳞状上皮内病变(LSIL)、92例高级别鳞状上皮内病变(HSIL)和5例浸润性宫颈癌(ICC))，研究结果显示CIN级别的升高与VMB菌群多样性增高、乳酸菌的相对丰度下降有关，并且，CIN级别越高，CSTIV比例越高。[4]

潜在机制

1.阴道的pH、乳酸、过氧化氢

目前的观察性研究都倾向将特定种类的乳酸杆菌作为潜在的保护性因素。

◆乳酸杆菌通过间接产生乳酸，形成低pH环境，抑制致病微生物如沙眼衣原体、淋病奈瑟菌和阴道加德纳菌等的生长；另外，乳酸分子本身的化学结构还可能会对HPV感染、CIN的发生发展产生影响。

◆乳酸杆菌产生的H2O2具有直接杀菌作用，抑制致病菌的过度生长;

◆此外，乳酸杆菌数量庞大，占到阴道微生物的95％，形成竞争性的空间占位，这些都能抑制致病菌的生长。

2.阴道粘膜和上皮完整性被破坏

完整的阴道上皮屏障是抵抗病原体感染的重要部分，其屏障的完整性与阴道微生态密切相关。

◆阴道微生态失衡会导致上皮分泌粘液减少，增加宫颈上皮细胞对HPV的暴露；

◆阴道微生态失衡还导致重要的细胞骨架蛋白断裂，细胞死亡增加，意味着上皮细胞损伤，HPV就能侵入转化区的上皮基底层并进一步复制增殖，最终导致CIN的发生发展；

◆另外，在微生态失衡的阴道，促炎细胞因子的水平升高，导致慢性炎症，可能促进肿瘤的发生。

3.细菌素

◆具有保护作用的优势菌乳酸杆菌可通过表达杀菌和抑菌蛋白如细菌素抑制病原体的生长；

◆有些细菌通过产生生物表面活性剂，来阻止细胞表面生物膜的形成从而抑制致病菌的过度增殖。

4.氧化应激

微生态失调的阴道有更高的氧化应激水平，氧化应激会产生活性氧(ROS)，导致HPV病毒和宿主基因组中的双链DNA断裂，从而有助于HPV的整合，最终影响宫颈病变的发生发展。

5.细胞靶向和特定细菌的作用

目前尚不确定是否有特定的阴道微生物菌群与HPV感染存在协同作用。然而，有研究发现，青春期不成熟的宫颈更容易感染HPV，这可能与阴道高水平的加德纳菌有关。另有研究表明，纤毛菌属（Sneathiaspp）与HPV阳性、CIN、宫颈癌有关，但具体机制不明。

益生菌的治疗

益生菌被世界卫生组织（WHO）定义为活性微生物，当给予足够量的益生菌时，会给宿主带来健康益处。

◆研究证明口服补充乳酸菌可以调节阴道微生物结构，其已成功被用作细菌性阴道病（BV）中传统抗生素的补充药物，可提高BV的治愈率及防止复发。

◆补充益生菌或许是一种非常廉价、安全的有效干预措施。但是，在用益生菌治疗时有出现严重的产科疾病如增加早产和流产的风险。因此还需要更多深入的研究来进一步阐明VMB在宫颈疾病的病理生理过程中发挥的作用，并找出最具有保护作用的益生菌。

结论

目前关于VMB的研究大部分是观察性研究，缺乏前瞻性研究，只能证明其与疾病状态有关而非因果关系，这也是目前肿瘤生物群落研究领域的局限性之一。然而，要彻底阐明宿主、微生物群和致癌机制之间复杂的关系还有很多工作要做，一旦其因果关系被阐明，将会对临床实践产生深远的影响。我们有望通过纠正阴道微生态的失衡来治疗一部分持续性的HPV感染，从而降低其发展为宫颈癌的风险。

参考文献：

MitraA,MacintyreDA,MarchesiJR,etal.Thevaginalmicrobiota,humanpapillomavirusinfectionandcervicalintraepithelialneoplasia:whatdoweknowandwherearewegoingnext?[J].Microbiome,,4(1):58.

（1）.RavelJ,GajerP,AbdoZ,SchneiderGM,KoenigSS,McCulleSL,KarlebachS,GorleR,RussellJ,TacketCO,etal.Vaginalmicrobiomeofreproductive-agewomen.ProcNatlAcadSciUSA.;Suppl1:–7.

（2）.LeeJE,LeeS,LeeH,SongYM,LeeK,HanMJ,SungJ,KoG.associationofthevaginalmicrobiotawithhumanpapillomavirusinfectioninaKoreantwincohort.PLoSOne.;8(5):e

（3）.BrotmanRM,ShardellMD,GajerP,FadroshD,ChangK,SilverMI,ViscidiRP,BurkeAE,RavelJ,GravittPE.Associationbetweenthevaginalmicrobiota,menopausestatus,andsignsofvulvovaginalatrophy.Menopause.;21(5):–8

（4）.MitraA,MacIntyreDA,LeeYS,SmithA,MarchesiJR,LehneB,BhatiaR,LyonsD,ParaskevaidisE,LiJV,etal.Cervicalintraepithelialneoplasiadiseaseprogressionisassociatedwithincreasedvaginalmicrobiomediversity.SciRep.;5:.

转载请注明：http://www.xolkj.com/zdgc/10106.html